如何合成并应用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶？

本文将介绍如何合成与应用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶。我们将深入探讨该化合物的合成方法以及其在化学与药物合成的应用。

简述：2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，外观与性状为黄色结晶粉末，熔点为195-196℃，不溶于热水，微溶于醇、醚，是一种医药和合成材料中间体，可用来合成马来酸氟吡汀。

合成：

将0.10 mol 2，6-二氯-3-硝基吡啶加入500 mL三口圆底烧瓶后，再加入350 mL异丙醇，在一定温度下搅拌通入氨气，反应一定时间后，将取样溶液与原料液溶于异丙醇进行薄层分析，选用乙酸乙酯：二氯甲烷=2∶1为展开剂展开，展开后晾干，并在紫外灯下观察原料药是否反应完全。

以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，在合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶（AFP）时，反应时间在10 h、反应温度在26℃时原料反应最完全。

应用：

1. 合成吡啶类化合物

以2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶为原料经过取代、锌粉还原、二硫化碳环合、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶成硫醚，最后用M-CPBA氧化得5个吡啶类化合物。具体步骤如下：

2，6-二氨基-3-硝基吡啶（3a）： 

将2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶50 g（0.29 mol）、25％氨水50 ml（2.8 mol）和无水乙醇200 ml加入封管中,控制外温100 ℃反应5 h,冷却至固体析出,抽滤,滤饼用少量冷的无水乙醇和水依次洗涤,烘干得黄色固体38 g,收率85.0％,mp237～238 ℃。

中间体3b～3e参照上述方法合成。 3b:收率88.0％,mp239～241 ℃;3c:收率81.4％,mp157～159 ℃;3d:收率78.6％,mp113～114 ℃;3e:收率87.7％,mp136～139 ℃。

2. 合成2-氨基-3-硝基-6-（4-氟苄基氨基）吡啶（ANFP）

氟吡汀是一种新型非阿片类中枢性镇痛药，具有不成瘾性，其作用机制是一种选择性神经元钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效，具有良好的临床应用前景.氟吡汀是2，3，6-三氨基吡啶衍生物，需要通过多步合成才能得到最终产物氟吡汀，合成最终产物的产率不高。因此，为减少生产成本，对氟吡汀中间体的合成工艺研究非常具有意义。2-氨基-3-硝基-6-（4-氟苄基氨基）吡啶（ANFP）是合成氟吡汀的重要中间体。具体步骤如下：

方法一：取10 g AFP加入250 mL三口瓶中，再加入一定倍数的异丙醇，升温至70℃后再加入对氟苄胺，缓慢滴加1 h滴完，再加入三乙胺升温至84℃开始回流，然后取样点板检测。反应结束后自然降温，加水析出固体，抽滤烘干。

方法二：向250 mL三口烧瓶中，加入正丙醇（100 mL），搅拌下依次加入三乙胺（21 m L，0.15 mol）、对氟苄胺（12.5 g，0.1 mol）和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶（17.4 g，0.1 mol）；加热至回流，二氯甲烷–甲醇（15∶1）为展开剂，TLC跟踪反应进度，反应完毕后，将反应液滴加入100 mL纯化水中，静止析晶，滤过，干燥，得化合物ANFP（25 g，0.96 mol），总收率96%。

参考文献：

[1]张存彦,王路锋,刘畅等. 马来酸氟吡汀中杂质D14461及其氟吡汀二聚物的合成研究 [J]. 现代药物与临床, 2018, 33 (12): 3087-3091.

[2]董凯. 马来酸氟吡汀的合成工艺改进研究 [J]. 现代药物与临床, 2017, 32 (09): 1605-1608.

[3]王新灵,李海超,孙德梅等. 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶(ANFP)合成研究 [J]. 河南科学, 2015, 33 (03): 350-352.

[4]张军忍,陈国华,龙绪江等. 咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物的合成 [J]. 中国药科大学学报, 2004, (03): 86-88.