如何合成盐酸阿夫唑嗪？

合成盐酸阿夫唑嗪的方法多样，本文将阐述一些常用的合成路线，以帮助读者更好地理解和应用于盐酸阿夫唑嗪酮的合成研究。

简介：盐酸阿夫唑嗪（alfuzosin hydrochloride），化学名为N-［3-［（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）甲基氨基］丙基］-2-四氢呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种α-肾上腺素受体拮抗剂，由德国Beiersdorf公司开发，1988年于法国上市。2000年，法国Sanofi Synthélabo公司应用SkyePharma公司的口服控释 Geomatrix技术，生产了每日只需服用1次的阿夫唑嗪缓释片剂，首次在欧洲（丹麦、法国、荷兰、瑞士）获准上市。2003年，该药物在美国也取得许可证，获准上市。

合成：

1. 方法一：以藜芦酸为原料，经硝化、还原、环合、氯化、氨解、与β-氰乙基甲胺缩合、氰基还原，再与四氢糠酸酰胺化，成盐，共九步反应制得盐酸阿夫唑嗪，总收率7.2％。

2. 方法二：以6，7-二甲氧基-2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮为原料，改进氯代、氨解的条件，制备了中间体2- 氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（4）；以化合物4、2-四氢呋喃甲酸和3-氯丙胺为原料，优化缚酸剂及其加入方式，制得目标产物盐酸阿夫唑嗪（1），总收率达到36.84%。该工艺路线采用低成本原料，简单可行，适合于工业化生产。

（1）2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（3）的制备

取22.21克（0.10摩尔）6，7-二甲氧基-2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮（2）和37毫升（0.40摩尔）三氯氧磷混合，搅拌下缓慢滴加7毫升（0.05摩尔）N，N-二甲基苯胺，约8分钟滴加完毕。室温搅拌约30分钟后，加热，回流4小时。蒸发三氯氧磷至粘稠状，将残留物趁热倾入1000毫升冰水中，过滤，干燥，得黄棕色粗品。用乙醇重结晶，得22.13克淡黄色固体3，收率85.10%。

（2）2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（4）的制备

将22.13 g（0.08 mol）化合物3溶于200 mL 四氢呋喃（THF）中，加入100 mL氨水，保持反应温度25℃。搅拌15 h后补加50 mL氨水，5 h后再补加50 mL氨水。反应完毕，过滤，乙醇重结晶，得18.36 g淡黄色固体4，收率90.10%：收率70.0%）。

（3）N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺（8）的制备

取11.62克（0.10摩尔）2-四氢呋喃甲酸（5）和80毫升氯仿混合搅拌，将混合溶液冷却至0~5℃。向溶液中加入5.74克（0.05摩尔）无水氯化钙，然后滴加11.24克（0.12摩尔）3-氯丙胺溶于70毫升氯仿的溶液，保持反应温度在10℃以下。滴加完毕后，搅拌反应24小时。反应结束后，依次向反应瓶中加入4.48克（0.08摩尔）氢氧化钾、0.2克碘化钾，并通入甲胺气体，室温下搅拌反应12小时，过滤，减压蒸发溶剂，得到10.56克无色透明液体8，收率为56.72%。

（4）盐酸阿夫唑嗪（1）的制备

将11.98 g（0.05 mol）化合物4、10.56 g （0.05 mol）化合物8和150 mL甲醇加入反应瓶中加热回流，每10 min滴加10 mL 60%氢氧化钾甲醇溶液，至TLC检测无原料点，回收溶剂，残余物用200 mL二氯甲烷分2次提取，依次用水（50 mL×2）、饱和食盐水（50 mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得200 mL饱和氯化氢乙醇溶液加至残留物中，加热回流，冷却后析出固 体，抽滤，干燥，得15.71 g白色固体1，收率 64.96%，m.p.227~229℃，纯度99.2%（HPLC）。

3. 方法三：2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈与DMF缩合得到6,7-二甲氧基-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(Ⅱ),Ⅱ经过氯化、胺化、缩合和酸化得到目标产物盐酸阿夫唑嗪(Ⅰ),总产率38.5%。

参考文献：

[1]陈霰,张奇,李英等. 盐酸阿夫唑嗪的改进合成方法 [J]. 精细化工, 2011, 28 (07): 710-713. DOI:10.13550/j.jxhg.2011.07.022

[2]徐静,何湛,宋宏锐. 盐酸阿夫唑嗪的合成工艺研究 [J]. 精细化工中间体, 2010, 40 (03): 40-43. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2010.03.012

[3]张志永. 盐酸阿夫唑嗪的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2001, (07): 1-3.