引言：

L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐是一种重要的有机化合物，在医药领域有着多种应用。通过深入了解其应用领域和药理特性，可以更好地探讨其在药物研发和临床治疗中的潜在作用与机制。

简介：

L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐，英文名称：L-Leucine tert-butyl ester hydrochloride，CAS：2748-02-9，分子式：C10H22ClNO2。L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐是合成乌苯美司的起始原料，其光学纯度将直接影响乌苯美司的光学纯度。乌苯美司是氨基肽酶 N( CD13) 和亮氨酸氨基肽酶的抑制剂，可通过增强宿主免疫功能、抑制肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用。

应用：合成乌苯美司

以（2S，3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸为原料，与二碳酸二叔丁酯反应，且二碳酸二叔丁酯采用分批逐次的加入方式，制备获得中间体I，中间体I与L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐反应制备获得中间体II。中间体II在酸碱体系下分别脱去保护基团叔丁氧羰酰基和叔丁酯，可得到乌苯美司。具体步骤如下：

（1）制备中间体I

将原料（2S，3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸15g，150mL水在室温下滴加2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH至8.5，体系溶解澄清，加入15ml丙酮和5g二碳酸二叔丁酯，搅拌10分钟并加入2mol/l的氢氧化钠水溶液调PH至8.5，再补加5g 二碳酸二叔丁酯，搅拌10分钟后补加2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH至8.5，总计加入4次二碳酸二叔丁酯，共20g，继续搅拌2小时至原料反应完全，冰浴下用2mol/L的盐酸调PH至1.5，采用150ml乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯相用100ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入50mL石油醚结晶，过滤得固体，中间体I：20.8g，外观为白色或类白色结晶，收率：91.67%；旋光度：+79.06度。

（2）由中间体I制备中间体II

在500ml三口瓶中加入20.8g中间体I，17.35g L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐，四氢呋喃200ml，冰浴下搅拌30分钟后依次加入10.5g的HOBT，三乙胺7.1g，待体系温度降至0℃，加入16g的二环己基碳二亚胺，0℃左右搅拌过夜；

TLC检测反应完全后，过滤除去析出的二环己基脲，滤饼用少量四氢呋喃冲洗后合并滤液，减压浓缩至干，用200ml乙酸乙酯溶解，依次用100ml的0.5mol/L磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩干后加入少量石油醚，冰浴下搅拌2h后抽滤得到固体中间体II：32.5g，外观：白色或类白色结晶，收率：99.3%；旋光度：+13.68度。

（3）由中间体II制备乌苯美司

在500ml三口瓶中加入32.5g中间体II，200ml水和100ml乙醇，加入7ml浓盐酸后加热至40℃，搅拌3小时，体系冰浴下降温至5℃以下，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液15ml，室温下搅拌2小时，TLC检测反应完全。调PH至6，60℃下减压浓缩除去大部分乙醇，用1mol/L的稀盐酸调PH至2，加入少量活性炭搅拌1小时后过滤，滤液冰浴下用稀氨水调PH至6，滤出结晶，丙酮洗涤后干燥得到乌苯美司：19g，外观：白色结晶粉末，收率：88%，炫光度：-16.96度。

参考：

[1] 邓雪涛,吴晓明. 柱前衍生化法测定L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐的对映异构体[J]. 中国药物评价,2015(2):73-75. DOI:10.3969/j.issn.2095-3593.2015.02.003.

[2] 成都傲飞生物化学品有限责任公司. 一种乌苯美司的新型合成工艺. 2015-03-25.