吡啶酮的结构和药物应用？

吡啶酮是一种具有独特结构的杂环化合物，其六元芳环中同时含有羰基和N杂原子。根据氮原子与羰基的相对位置，可以分为2-吡啶酮和4-吡啶酮两种类型。

吡啶酮在药物化学中具有多种重要作用：

1. 同时充当氢键受体和供体；
2. 作为生物等排体，与酰胺、苯基、吡啶和其他含N或O的杂环发生相互作用；
3. 影响目标药物分子的亲脂性、水溶性和代谢稳定性。

与苯基、吡啶或苯酚相比，吡啶酮具有更大的极性，因此在许多情况下，它可能有助于获得更好的药物特性。与碱性氮杂环相反，吡啶酮是中性的、亲脂性较低的，可以降低脱靶活性。2-吡啶酮和4-吡啶酮存在于许多天然产物中，具有抗菌、消炎、抗肿瘤和杀虫等生物活性。因此，吡啶酮结构被广泛应用于药物发现中。

吡啶酮在药物中的广泛应用

截至2020年6月1日，FDA已批准了44种含有吡啶酮骨架的小分子药物。其中约三分之二含有4-吡啶酮，三分之一含有2-吡啶酮。吡啶酮骨架的首次临床应用可以追溯到1962年的萘啶酸。此后，吡啶酮骨架成为许多抗感染药物的核心结构，如氟喹诺酮类抗生素和氨基甲酰基吡啶酮HIV-1整合酶抑制剂。除了抗感染药物，2-或4-吡啶酮骨架还存在于治疗肿瘤、心血管、呼吸系统和中枢神经系统疾病的药物中。

吡啶酮作为肽模拟物

2-吡啶酮具有嵌入的酰胺官能团，使其成为有效的肽键电子等排体。结合其芳香性，2-吡啶酮被广泛应用于稳定的拟肽结构。研究人员在寻找新的人类白细胞弹性蛋白酶（HLE）抑制剂时发现了这一特点。他们发现合成的肽HLE抑制剂具有显著的作用效果，但代谢稳定性和口服生物利用度较差。通过将脯氨酸-丙氨酸二肽中的脯氨酸部分或相邻的甲基置换为内酰胺，可以得到化合物2。尽管其抑制作用不如化合物1强，但这种取代避免了合成难度较大的两个手性碳，并且可以通过进一步优化吡啶酮环来提高药物分子的活性和改善PK特性。