如何合成2-溴-5-乙酰基吡啶？

本文将介绍合成2-溴-5-乙酰基吡啶的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成2-溴-5-乙酰基吡啶的指导和参考。

背景：2-溴-5-乙酰基吡啶是一种重要的药物中间体，用于修饰抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的嘧啶环。目前，已报道的2-溴-5-乙酰基吡啶的制备方法为2,5?二溴吡啶与正丁基锂/四氢呋喃在?78℃反应。然而，使用的正丁基锂危险性大，操作性差，对合成人员和工作环境要求高，因此仅适用于样品制备不适合工业化生产。另外，也有报道使用异丙基氯化镁四氢呋喃溶液作为金属化试剂的方法。但是，由于异丙基氯化镁四氢呋喃溶液浓度低，导致反应缓慢且原料无法完全消耗。

制备：可使用2,5?二溴吡啶合成2-溴-5-乙酰基吡啶，具体步骤如下：在步骤S1中，以2,5?二溴吡啶为底物，滴加异丙基氯化镁的2?甲基四氢呋喃溶液，生成4?溴吡啶氯化镁；接着，在步骤S2中，向步骤S1的反应液中继续滴加乙酸酐，使其与4?溴吡啶氯化镁发生反应，生成5?乙酰基?2?溴吡啶。该制备方法可降低原料危险性，提高实验安全性和操作性，并且具有较高的实验重复性。同时，减少了三废的产生，降低了环保压力；使用异丙基氯化镁的2?甲基四氢呋喃溶液可以提高反应速度和收率，并且能够得到纯度较高的产品。

其中异丙基氯化镁的2?甲基四氢呋喃溶液摩尔浓度为2.5?4mol/L。在步骤S1中，2,5?二溴吡啶与异丙基氯化镁的摩尔比为1:(1?1.2)。滴加异丙基氯化镁的2?甲基四氢呋喃溶液温度保持在5?10℃，滴加结束后继续反应0.5?2小时。2,5?二溴吡啶与乙酸酐的摩尔比为1:(1?1.2)。在步骤S2中，滴加乙酸酐的温度为5?10℃，滴加结束后继续反应0.5?2小时。接着，在步骤S3中，反应结束后，将反应液滴加到柠檬酸水溶液中并分层，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相后进行水洗、干燥、过滤和浓缩，得到粗品。最后，在步骤S4中，粗品用石油醚/乙酸乙酯2:1打浆，得到纯化的2-溴-5-乙酰基吡啶。

参考文献：

[1] 苏州昊帆生物股份有限公司. 一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法:CN202210674864.6[P]. 2022-09-06.

[2] 朱菊,李帅,李馨阳,等. 甲磺酸伊马替尼的合成新方法[J]. 中国药物化学杂志,2020,30(1):26-29. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2020.01.004.