了解卡非佐米的作用机制等相关知识，有助于推动医学科技的发展。

简介：卡非佐米(carfilzomib，商品名Kyprolis)属第二代蛋白酶体抑制剂，由奥尼克斯(Onyx)制药公司生产，于2012年7月20日由FDA批准上市，用于治疗既往已至少接受过2种药物治疗［包括第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂)和1种免疫调节剂］，并有证据显示在完成末次治疗后60 d内疾病恶化的难治性多发性骨髓瘤。其结构式见图：

1. 作用机制：

26S蛋白体酶是一种蛋白质复合物，广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中，主要是由20S核心复合物和19S调节复合物构成，负责细胞大多数蛋白质的降解，在几乎所有生命活动中具有关键的调控作用。20S核心部分包括三个催化位点：糜蛋白酶、胰蛋白 酶和类半酰天冬酶位点，而糜蛋白酶区域是阻止细胞生长的主要功能区。

蛋白酶体参与哺乳动物细胞的大多数蛋白质的水解，与调节多重生理功能有关，是抗肿瘤药物的确定靶点。卡非佐米是微生物自然产物的结构类似物，为四肽蛋白酶体抑制药，选择性不可逆结合到20S蛋白酶体的苏氨酸活性位点的N-末端，蛋白水解的核心颗粒26S蛋白酶体。卡非佐米对蛋白酶体抑制作用不可逆，且需要合成新的蛋白用于恢复细胞的蛋白酶体活性，因此与其他缓慢的可逆性抑制药相比，卡非佐米的蛋白酶体抑制作用更持久。

2. 药动学：

（1）吸收

单剂量静脉给予本品27 mg/m2后，卡非佐米的Cmax和AUC分别为4 232和379 ng/ml·h－1。 重复给予本药品，体内无蓄积。在剂量增加时，呈剂量依赖性。

（2）分布

与硼替佐米相似，卡非佐米具有快速的血浆清除率和组织分布。在单次静脉推注或输注给药后，各种组织中有效的蛋白酶体抑制证明了卡非佐米快速和广泛的组织分布，尤其是大脑。体外测试中，0．4～4．0μmol/L范围，卡非佐米的平均人类血浆蛋白结合率为97%。

（3）代谢

卡非佐米的代谢方式主要分为肽酶切割、环氧化物水解、细胞色素P450，其中，前两种方式起主要作用。主要代谢产物有吗啉－高苯丙氨酸、吗啉－高苯丙氨酸－亮氨酸等。血浆清除率大于肝血流量率，表明主要经肝外代谢。

（4）排泄

在收集的尿液和胆汁样品中检测到卡非佐米及其主要代谢物，在肾和胆汁排泄中分别占剂量的26%和31%。小于1%的静脉内给药完全排泄，大多数代谢物在给药卡非佐米后4 h内排泄。

3. 药物间的相互作用

由于P450代谢途径在卡非佐米的代谢过程中作用较小，因此，同时服用P450的抑制剂或诱导剂不改变它的代谢性质。体外研究表明，卡非佐米抑制人肝CYP3A，可以减少CYP3A和1A2的基因表达，但是临床上并不影响药物间的相互作用。咪达唑仑是 CYP3A的底物，但是卡非佐米并不影响咪达唑仑的代谢过程。卡非佐米是P糖蛋白(P-gp)的底物，但是不会和P-gp的抑制剂或诱导剂发生相互作用。

参考文献：

[1]韩俊萍,沈珠,顾睿洋等. 基于FAERS数据库的卡非佐米安全警戒信号挖掘与分析 [J]. 中国医院药学杂志, 2023, 43 (18): 2081-2087. DOI:10.13286/j.1001-5213.2023.18.14.

[2]徐向楠,吉庆,马宇衡. 卡非佐米的临床研究及应用 [J]. 天津药学, 2019, 31 (02): 53-57.

[3]陈小燕,张建中,倪海华等. 卡非佐米的药理学及临床研究进展 [J]. 中国抗生素杂志, 2015, 40 (09): 717-720. DOI:10.13461/j.cnki.cja.005613.

[4]韩梅,葛明. 治疗多发性骨髓瘤新药——卡非佐米 [J]. 医药导报, 2013, 32 (09): 1200-1202.

[5]霍秀颖,封宇飞. 蛋白酶体抑制剂卡非佐米的药理作用与临床评价 [J]. 中国新药杂志, 2013, 22 (13): 1479-1482.