材料科学

如何去合成里奴内酰胺？

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蓬莱山清波

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八坂华清

，暂无简介 2023-11-01回答

近年来，针对尼鲁米特的合成方法进行了广泛探索和改进，包括各种催化反应和有机合成策略，以提高合成效率、收率和纯度，这些研究为尼鲁米特的生产提供了宝贵的参考和指导。

背景：里奴内酰胺是一种是一种非甾体抗雄激素类药物，关于其合成的文献报道较少，在国外，1种合成方法，是用芳胺和光气反应生成异氰酸酯，再和2-氨基-2-氰基丙烷反应经水解而得。反应需用剧毒光气，制备2-氨基-2-氰基丙烷中间体时需用氰化钠。国内李倩报道了用4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺在硫酸中进行重氮化后碘代，再进行缩合反应获得。该反应主要是原料不易获得。

合成：有研究以间三氟甲基苯胺为原料经过重氮化碘代反应、硝化反应、缩合反应获得里奴内酰胺，原料相对廉价易得。

1.重氮化碘代

搅拌条件下在250 mL三口瓶中加入3.22 g（20 mmol）间三氟甲基苯胺（C₇H₆F₃N）、盐酸（30 mmol），搅拌30 min后，冰浴，析出间三氟甲基苯胺盐酸盐结晶。然后缓慢滴加1.45 g（21 mmol）NaNO₂的10 mL水溶液，保持0℃反应2 h。加入1 g尿素，至淀粉碘化钾试纸无色。保持0℃，向反应瓶中加入50 mL氯仿，快速滴加KI（3.5 g，21 mmol）溶液，0℃下反应4 h，升至室温搅拌过夜。静止分层，水层用15 mL氯仿萃取，合并有机层，并依次用亚硫酸钠溶液、碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得黄色液体4.3 g，间碘三氟甲苯收率80%。

反应式为：

制备重氮盐过程中酸的作用，一是与亚硝酸钠形成亚硝酸；二是形成重氮盐，另外需部分酸保持一定的酸度，防止重氮盐与胺发生偶联反应，因此酸应过量。但酸的用量过高也可能会导致重氮化速度减慢。研究得优化摩尔比为1:3.5。

2. 硝化阶段

在搅拌和通氮气的条件下，保持在低于10℃ 时，将所得黄色液体（其中间碘三氟甲苯2.72 g，10 mmol），100 mL 1,2-二氯乙烷，浓HNO₃（4.5 g，46 mmol）溶于30 mL 1,2-二氯乙烷，加入滴液漏斗中，1 h左右滴加完毕，滴加完毕后，继续反应约4 h， HPLC监控反应终点。蒸馏回收1,2-二氯乙烷，剩余物倒入500 mL冰水，过滤。滤饼用150 mL正己烷洗2次（每次用150 mL），除去异构体。再用乙醇重结晶，得黄色固体2-硝基-5-碘三氟甲苯（C₆H₃NO₂ICF ₃）1.94 g，收率61%。熔点60～62℃。

反应式为：

间碘三氟甲苯与硝酸摩尔比应硝酸适当过量较好，间碘三氟甲苯与硝酸摩尔比为1:1.3时，间碘三氟甲苯能在4 h左右反应完全，具体时间通过HPLC 监控，不作为单独考察因素。硝酸的量进一步增加对反应的转化时间没有明显缩短，但是收率会有所降低。摩尔数减少对反应时间增长明显且反应收率也有所减少，因此优化的间碘三氟甲苯与硝酸的摩尔配比为1:1.3。

3. 缩合阶段

将2-硝基-5-碘三氟甲苯（1.6 g，5 mmol）、5,5- 二甲基乙内酰脲（0.77 g，6 mmol）、Cu₂O（0.36 g，2.5 mmol）、DMF（20 mL）加入三口瓶，搅拌回流12 h。过滤，冰浴下将滤液倒入氨水溶液中，析出固体，过滤，滤饼溶于乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤，分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，再用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体1.1 g，收率72%。熔点147～148℃。