背景介绍

拉帕替尼( Lapatinib，Chart 1) 是葛兰素史克 公司研发制造的抗癌药物，于 2007 年 3 月 13 日 由美国食品药物管理局所核准上市，商品名为泰克泊。拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制 剂，能有效抑制 ErbB1 和 ErbB2 酪氨酸激酶活性[1,2]，广泛用作治疗乳腺癌的二线药物[3,4]。其作用机理为抑制细胞内的 EGFR ( ErbB-1 ) 和 HER 2( ErbB-2) 的ATP位点[5]，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过 EGFR( ErbB-1) 和 HER2( ErbB- 1) 的同质和异质二聚体阻断下调信号[6,7]。

N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺[8]是合成拉帕替尼的重要中间体。文献方法[9]以 2-氨基苄腈为原料，碘代得到 2-氨 基-5-碘苄腈，再与 N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 ( DMF·DMA) 缩合制得 N'-( 2-氰基-4-碘苯基) - N，N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的 DMF·DMA， 加入冰乙酸和 3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺进 行 Dimroth 重排得 1，收率 69.6% 。此方法在合成 过程中使用氯化碘和水合肼，对环境污染较大，收率相对较低。

N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹啉-4-胺

合成

在三颈瓶中加入2105.2g(400mmol),乙酸甲脒83.2g(800mmol),丙三醇1L,搅拌下加热至120℃使固体全部溶解，于150℃反应2h。冷却至室温，搅拌下倾入1%氨水(1L)中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得灰白色固体3107.3g,收率99.0%；在三颈瓶中加入320g(74mmol),搅拌下缓慢加入S0Cl2350mL和DMF3.5mL,回流反应2h。加入二氯甲烷200mL,常压蒸除过量S0Cl2,剩余物再加二氯甲烷50L,减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结品得黄色针状固体420.1g,收率94.4%；在三颈瓶中依次加入417.28g(59mmol),2-氯4-氨基苯酚9.48g(65mmol),异丙醇50mL,搅拌下回流反应2h[TLC跟踪，展开剂：（石油醚)：（乙酸乙酯）=1：1，下同门。冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄绿色固体521.9g,收率92.6%；在三颈瓶中依次加入511.9g(30mmol),丙酮250mL,间氟氯苄5.2g(36mmol),碳酸钾24.8g(180mmol),18-冠-6 0.79g(3mmol)和KI 0.49g(3mol),搅拌下于35℃反应12h(1LC跟踪)。冷却至室温，过滤，滤饼用水充分洗涤，干燥得灰白色固体，用乙酸乙酯重结晶得黄色固体N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹啉-4-胺113.6g,收率90.1%。该方法原料便宜易得，合成操作简便、收率较高、对环境污染小。

图二 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹啉-4-胺的合成

参考文献

[1]蔡志强,石玉,袁静等.N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹啉-4-胺的合成工艺改进[J].合成化学,2011,19(03):421-424.