沙利度胺和来那度胺的研发历程及应用？

1953年，CIBA制药在研发抗菌药物时合成了沙利度胺，但由于其抗菌性效果不佳而被放弃。后来，德国格兰泰制药将其作为新型镇静催眠类非处方药上市，但却因引发“反应停”事件而退市。然而，在退市后，研究人员发现沙利度胺可能对麻风结节性红斑病及癌症有疗效。1997年，美国FDA重新批准沙利度胺上市，用于治疗麻风病。

然而，科研人员并没有止步于沙利度胺。

他们推测沙利度胺只是一个前药，开始对其进行结构改造以提高对TNF-α的抑制活性。最终，他们通过在沙利度胺邻苯二甲酰亚胺的4-位引入氨基，合成了泊马度胺，其活性提高了15000倍。为了提高稳定性，他们用异吲哚啉酮取代沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺基团，并在4-位引入氨基，从而合成了来那度胺。

2005年，来那度胺首次获得FDA批准，用于治疗因5Q染色体缺失导致的骨髓增生异常综合征所致的贫血。随后，它又获得了多项适应症的批准，包括多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合症和套细胞淋巴瘤等。

来那度胺于2006年初获得FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），成为首个上市的药物。MDS是一种恶性血液疾病，全球约有30万患者。来那度胺的作用机制是抑制骨髓中不成熟血细胞的发展，从而改善疾病症状。超过一半的骨髓增生异常综合症患者存在细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。

对于多发性骨髓瘤的治疗，通常会联合使用来那度胺和地塞米松。推荐剂量为每天25mg的来那度胺和每天40mg的地塞米松。治疗周期为28天，其中在第1-21天每天服用来那度胺，前4个周期的第1-4、9-12、12-20天还需服用地塞米松。之后的每个周期的第1-4天，只需服用地塞米松。

对于骨髓增生异常综合征的治疗，推荐剂量为每次10mg的来那度胺，每天1次，每个周期为28天。在第1-21天，每天口服10mg的来那度胺。

对于套细胞淋巴瘤的治疗，推荐起始剂量为每天25mg的来那度胺。在每个28天的周期中的第1～21天，每天口服25mg的来那度胺，直至疾病进展。

来那度胺的服药时间可以在空腹或餐后，但应每天大约在同一时间服药。