如何制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1?

瑞舒伐他汀钙是一种由日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发的药物，它的高级中间体是6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

制备方法

制备过程如下：

首先，在500ml三口反应瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入3.5克苄基三乙基氯化铵和21.2克碳酸钠。在氮气保护下，将反应瓶置于油浴中，升温至115±5℃，反应约20小时。反应完成后，将反应液降温至室温，加入水和乙酸乙酯进行萃取。经过多次萃取和洗涤，最终得到61.2克含量为73%的折纯品。

将61.2克化合物2的浓缩液与乙腈溶解，然后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中。加入磷钼酸和30%双氧水，控制温度在30-40℃的范围内滴加氢化钠溶液。反应完成后，用碳酸钾水溶液淬灭双氧水，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。最后，减压浓缩和结晶得到41.4克化合物3。

将41克化合物3和35克化合物4与甲苯一起反应，然后加入氢化钠溶液。反应完成后，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩后加入甲醇重结晶。最后，通过真空烘干得到51.8克6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010909539.4 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法