如何制备拉喹莫德中间体?

拉喹莫德是一种新型的免疫调节剂，由Teva公司研发，可口服一次。它被用于治疗活动性复发好转型多发性硬化症，并具有抗炎和神经保护作用。为了制备拉喹莫德，需要经过以下步骤：

步骤一：制备2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯

首先，在400mL甲醇中慢慢加入30g（1.3mol）的钠，然后将2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯45g（261mmol）加入到悬浮液中。将这个混合物加入到装有多聚甲醛11克（392mmol）和315mL甲醇的反应瓶中，在室温下搅拌5小时。接下来，加入9.9g（261mmol）的硼氢化钠，回流反应3小时。冷却后，用1M的氢氧化钾水解，然后用2M盐酸中和至pH值为3。通过沉淀过滤，得到2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯，其熔点为177-178℃。

步骤二：制备6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯（中间体Ⅱ）

将18.5g（100mmol）的2-氯-6-甲氨基苯甲酸甲酯和14mL（100mmol）的三乙胺溶解在100mL二氯甲烷中，然后搅拌并冷却。向其中加入16.6g（110mmol）的氯甲酰乙酸乙酯。在室温下搅拌8小时后，通过沉淀过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼。将100mL水加入滤液中并搅拌，然后静置1小时后分离有机相。通过浓缩溶剂至干，得到6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯，可直接用于下一步反应。

步骤三：制备1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯钠盐（Ⅲb）

将16.5g（53mmol）的6-（N-乙氧羰基乙酰基-N-甲基）氨基-2-氯苯甲酸甲酯加入到6.3g（158mmol）的氢氧化钠溶解于263mL水的溶液中，在20℃下搅拌5小时。通过沉淀过滤并用冷水洗涤，然后通过乙醇重结晶，得到10.5g的1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯钠盐，收率为66%。

步骤四：制备拉喹莫德中间体

将36.6g的1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（120mmol）钾盐加入到240mL水中，通过乙酸酸化至pH值为3，然后在20℃下搅拌1小时。通过沉淀过滤，水洗并干燥，得到30.4g的1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，其熔点为150.5-153℃，收率为94.8%。1H-NMR(CDCl3)：15.0(s，1H)，7.5(t，1H)，7.3(m，2H)，4.1(s，3H)，3.7(s，3H)。

主要参考资料

[1] CN201210310884.1一种制备喹啉衍生物的方法