合成克洛索隆的两种传统方法？

对于合成克洛索隆的方法，一直以来都是科学界关注的焦点。作为一种重要的药物，克洛索隆在医疗领域具有广泛的应用和意义。本文将探讨两种传统方法，这些方法被广泛使用于合成克洛索隆的过程中，为其制备提供更多的选择与优化方案。

简介：克洛索隆是一种苯磺酰胺族化合物。主要用于治疗和预防生肝片吸虫的成虫引起的胆管炎和肝炎。克洛索隆能竞争性抑制8-磷酸甘油酯激酶和磷酸甘油酶异构酶，阻断葡萄糖氧化为乙酸盐与丙酸盐，从而阻断肝片吸虫主要的能量来源起抑虫作用。另外，克洛索隆还能抑制肝片吸虫的腺漂岭核苷三磷酸水平。目前经美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品局(EMEA)批准的给药方式主要是口服和皮下注射给药，口服的用量为每公斤体重7mg,皮注射通常与伊维菌素联合使用每公斤体重为2mg。伊维菌素和克洛索隆的复方制剂在20世纪90年代已批准上市，而在中国克洛索隆的原料及其制剂均未被批准。

合成：根据文献资料介绍，克洛索隆的合成主要有两种方法。

1.方法一

苯和乙酰氯在乙酸钠溶液中加入氯化铝反应生成苯乙酮(2)，苯乙酮和氯气在乙酸中反应生成双氯代的中间产物(3)。在双氯代产物的粗品中加入熔融的醇钠后，继续通入氯气可以生成三氯代化合物(4)。在标准的硝化条件下，硝化(4)可得间硝基中间产物(5)。用乙醇-水作溶剂酸性条件下用铁还原硝基，生成日标氨基并且消去侧链上的两个氯得(6)。用氯磺酸处理(6)后，用二氯亚砜与其反应生成氯二砜基的中间物(7)。最后氨化可得到最终产品4-氨基-6-三氯乙烯基-1，3-苯二磺酰氨(8)。

2.方法二

反应的原料为间硝基苯中醛，反应物(Ph)₃P=CX₁X₂通过偶合三苯基磷和卤代烷制得。(Ph)₃P=CX₁X₂直接在个反应釜内制备，不需要分离出来。更好的办法就是把所有的原料(苯甲醛、(Ph)₃P=CX₁X₂和卤代烷)同时投料，在同一反应釜内反应，反应温度从室温升至200℃。一旦有亚磷基的物质生成，原料就可以不断的获得。避免了(Ph)₃P=CX₁X₂的保存和稳定性的问题。反应在200℃下保持 24 小时就可以分离产品，卤代烷一般过量，所以不需要溶剂，但是不参与反应的溶剂也可以采用。

硝基化合物可以通过还原来获得相应的胺基化合物，还原可以采用铁和盐酸或者是锌和乙酸来完成。

接着苯二磺酰氯和氨或者1到5个碳的伯仲胺反应，可生成目标产物。反应能够在有水或无水的下进行，可以使用氨或者胺反应，比如采用一些不参与反应的有机溶剂像苯、甲苯、醚、氯仿之类。反应也可以在纯的液氨或胺下进行，反应时会有一定的热量产生，当使用胶类反应时需要保持低温反应，与液氨反应时一般保持在液氨的温度不变。然后就可分离，得到最终的产品。

参考文献：

[1].  叶新权, 克洛索隆合成新工艺.

[2].  氯舒隆.

[3].  刘欣等, 兽用抗寄生虫药克洛索隆及其制剂研究进展. 养殖与饲料, 2011(12): 第21-22页.