在追求合成盐酸吡多胺的方法时，我们深入探索了这种化合物的合成过程，为您呈现出一种有效而可行的方法。

简介：盐酸吡多胺，白色或近乎于白色结晶粉末，别名双盐酸吡哆胺、吡哆胺二盐酸盐等，是注射用复方三维B的重要成分之一。注射用复方三维B为复方制剂,其组分有盐酸呋喃硫胺、盐酸吡多胺和维生素B₁₂,用于治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、恶性贫血、营养性贫血等。注射用复方三维B的现行药品标准以采用紫外分光光度法对上述3种成分分别进行含量测定,过程繁琐，结果误差较大。目前,对于维生素类含量测定研究较多,对盐酸吡多胺含量测定的报道则较少,有报道采用加压毛细管电色谱及液相质谱等方法提高组分间的分离度和专属性达到有效测定盐酸吡多胺和维牛素B₁₂的含量,但未见盐酸呋喃硫胺的HPLC测定方法。有实验采用C₁₈色谱柱，用高效液相梯度洗脱的方法即可同时测定3个组分的含量,方法准确、简便、灵敏度高、重复性好,可用于注射用复方三维B中盐酸吡多胺的质量控制。

1. 检查：

1.1 酸度 取溶液的澄清度项下的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录Ⅵ H），pH值应为2.0～3.0。

1.2 溶液的澄清度 取本品0.5g，加新沸过的冷水10ml溶解后，溶液应澄清。

1.3 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%(中国药典2000年版二部附录Ⅷ L)。

1.3 炽灼残渣 不得过0.1%(中国药典2000年版二部附录Ⅷ N)。

1.4 重金属 取本品2.0g，加水20ml溶解后，加氨试液至遇石蕊试纸显中性反应，加醋酸盐酸缓冲液(pH3.5)2ml与水适量，使成25ml，依法检查(中国药典2000年版二部附录Ⅷ H第一法)，含重金属不得过百万分之二十。

2.合成：

其具体合成步骤如下：

2.1 步骤1：化合物3的合成

向179.3g（2.01mol）D，L-氨基胍1在900ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入155ml甲酸，并将混合物在回流温度下加热直至所有丙氨酸溶解。然后蒸发掉溶剂，并将残余物在高真空下干燥，得到271.1g粗N-甲酰基 - 丙氨酸3，为灰白色固体。

2.2 步骤2：化合物5的合成：

向预先冷却至0℃且在氩气氛下的含有90g（76.9mmol）N-甲酰基丙烯酰胺的150ml二氯甲烷中分批加入15.9g（76.9mmol） N，N1-二环己基碳二亚胺， 0℃搅拌1小时后，通过烧结漏斗过滤除去生成的N，N'-二环己基脲，旋转蒸发除去二氯甲烷。室温下蒸馏粗产物。收集纯化的4-甲基-5（4H） - 恶唑酮，加入10ml无水二氯甲烷，分离产率为11％。

2.3 步骤3：化合物7的合成

室温下向含有375ml无水四氢呋喃的反应烧瓶中加入3.94g（15.0mmol）三苯基膦，然后加入842mg（3.75mmol）钯（II），氩气脱气30分钟。将所得澄清橙色溶液搅拌30分钟，将18.8g（18.6ml，150mmol）2-乙酰氧基-3-丁烯腈（6）一次性加入到烧瓶中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌，使用薄层色谱和GC检测，将得到的深棕色溶液减压浓缩，蒸馏剩余浓缩物，得13.69g（109.4mmol；73％产率）所需的γ-乙酰氧基 - 巴豆腈（7），浅黄色液体。

2.4 步骤4：化合物8的合成：

氩气下在15ml二氯甲烷中含有408mg（3.26mmol; 1.01当量）γ-乙酰氧基 - 巴豆腈（7）的烧瓶中，引入454μl（3.26 ramoi，1.01当量）三乙胺，然后滴加（3）在室温下，加入7毫升含有4-甲基-5（4H） - 恶唑酮5的二氯甲烷溶液。产生放热反应。将反应混合物搅拌1小时后，减压浓缩。使用硅胶柱色谱法作为固定相，甲醇和二氯甲烷的1：9v / v混合物作为洗脱液，得到353mg所需的2-乙基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧基甲基 - 吡啶（8）分离，黄橙色固体，熔点205-207℃。

2.5 步骤-5：化合物9（盐酸吡多胺）的合成：

将214毫克（1.04毫摩尔）2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧基甲基 - 吡啶（8）溶解在12摩尔浓度的溶液中，向该溶液中加入40mg 5w / w％钯炭，并在大气压和室温下氢化该混合物。然后通过过滤除去催化剂，减压除去溶剂。将残余物从乙醇中回收，得到208mg（0.86mmol）盐酸吡哆胺（9），为灰白色固体； 产率83％。

参考文献：

[1].谢子立.HPLC测定注射用复方三维B中盐酸呋喃硫胺、盐酸吡多胺与维生素B12的含量[J].中国现代应用药学,2011,28(10):952-955.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2011.10.022.

简介

在有机化学中，(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯是一种含有两个氮元素的杂环类化合物。其中一个仲胺被叔丁氧羰基保护，属于不对称保护的一种。由于其合成难度较大，通常在合成过程中减少BOC酸酐的用量，并在后处理时将单保护基团和双保护基团拆分。这种化合物在医药领域中具有重要的应用价值。

制备

首先，在一个250ml的三口瓶中加入起始原料(2R)-L-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸（5g），并加入100毫升甲醇和115毫升二氯甲烷。在室温下搅拌10分钟后，滴加14毫升的三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2M正己烷溶液）。滴加完毕后，在室温下继续搅拌16小时。确认反应完毕后，以约35℃的温度进行减压浓缩，除去溶剂，得到产品的粗品，一般为油状物。通过硅胶色谱柱纯化，先用洗脱除去杂质，然后用5%甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯油状物2.55克，收率为48%。NMR光谱 (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.10 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.43 (m, 1H)；质谱 MH⁺245。

用途

如何制备4-(5-叔丁基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯（CAS NO.：866785-42-4）？

将(R)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯 (120 mg, 0.49 mmol) 和2-溴-5-三氟甲基-吡啶(133mg, 0.59 mmol) 溶解在2.0mL无水甲苯中。在另一个配备隔膜泵的小瓶中，放置三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（22 mg，0.024 mmol）、1,3-双（2,6-二异丙基苯基）氯化咪唑鎓（42 mg，0.1 mmol）)和叔丁醇钠(57mg, 0.59mmol)。这个“催化”小瓶配备了磁力搅拌棒并用干燥的氮气冲洗。接着将反应物溶液转移到“催化”小瓶中并将混合物在100℃搅拌5小时。在此期间之后，将混合物与20mL正己烷/乙酸乙酯(2:1)混合并通过硅藻土垫。将所得滤液真空蒸发并使用快速二氧化硅色谱法(0-20%乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到110 mg (58%) (R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.38 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.89-4.68 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.95 ( dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 9H)。

如何制备2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（CAS NO.：1030377-21-9）？

将L-叔丁基2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸盐(2.55g)溶解在四氢呋喃(70ml)中，保温40℃滴加氢化铝锂（1M四氢呋喃溶液，26ml），滴加完毕将反应升温至室温。搅拌反应1小时，然后冷却至0℃并依次加入水(1ml)、氢氧化钠(2N，1ml)和然后水(2ml)来淬灭。淬灭后过滤并真空浓缩，得到(2R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.37g，100％)；核磁共振谱(DMSO-d6,373K) 1.40 (s, 9H), 2.58 (m, 1H), 2. 82 (m, 3H), 2.92(bs,1H),2.98 (d,1H),3.43 (m，1H），3.65（m，2H），3.80（m，1H）；质谱 MH⁺：217。

参考文献

【1】中国专利WO2005/26152（A1）

【2】美国专利US2005/234046（A1）

【3】中国专利WO2005/26152（A1）