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依鲁替尼（Eliglustat）是一种用于治疗加乌瑞特病（Gaucher病）的药物。那么，依鲁替尼的制备要求是什么？本文将介绍制备依鲁替尼所需的关键要求，帮助我们了解这一重要药物的制造过程。

制备依鲁替尼的过程涉及以下主要要求：

1. 原料选择：制备依鲁替尼的首要要求是选择高质量的原料。这些原料包括化学合成原料、溶剂和辅助剂等。原料的纯度和质量对最终产品的质量至关重要，因此需要确保原料符合药品生产的要求，并进行必要的质量控制和检测。

2. 合成路线：制备依鲁替尼需要遵循一定的合成路线。这包括一系列的化学反应步骤，通过合适的反应条件和催化剂的选择，将原料转化为目标产物。合成路线的设计需要考虑反应的高效性、产物的纯度和选择性等因素，以确保生产出高质量的依鲁替尼药物。

3. 反应条件：制备依鲁替尼时，需要控制合适的反应条件。这包括反应温度、反应时间、pH 值等因素的选择和控制。合适的反应条件可以提高反应效率和产物质量，并降低副反应的发生。

4. 分离和纯化：在合成过程中，需要进行产物的分离和纯化。分离通常通过溶剂萃取、结晶、蒸馏和色谱等技术实现。纯化步骤的目的是去除杂质，提高产品的纯度和稳定性。

5. 质量控制：制备依鲁替尼的关键要求之一是进行严格的质量控制。这包括原料的检验、合成中间体的纯度分析和最终产品的质量评估。常用的质量控制方法包括物理性质测试、化学分析和生物活性评估等，以确保制备出符合规定标准的依鲁替尼药物。

综上所述，制备依鲁替尼的关键要求包括原料选择、合成路线的设计、适当的反应条件、分离和纯化步骤以及严格的质量控制。通过遵循这些要求，能够制备出高质量的依鲁替尼药物，为加乌瑞特病患者提供有效而安全的治疗选择。

依鲁替尼（Ibrutinib，又称伊布替尼）是一种口服的小分子靶向药物，是全球首个BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。它能够与BTK蛋白不可逆地结合，阻断其功能，从而导致癌细胞死亡，使肿瘤缩小并缓解癌症症状。

依鲁替尼适用于多种疾病，主要用于治疗白血病和淋巴瘤，特别是对于CD20抗体（如美罗华/利妥昔单抗）治疗无效的淋巴瘤。适应症包括：

复发性套细胞淋巴瘤（MCL）

复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）

小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）

CD20靶向治疗无效的边缘区淋巴瘤（MZL）

依鲁替尼在临床上的应用

淋巴瘤是一种常见的血液癌症，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种类型。淋巴瘤是由恶性增殖的淋巴细胞引起的，这些癌变的淋巴细胞可以侵袭身体的多个部位，包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液和其他器官，形成肿瘤。淋巴瘤可以发展为B淋巴细胞型和T淋巴细胞型。

随着诊断技术和设备水平的提高，放化疗方案的优化以及靶向药物如美罗华、万珂和依鲁替尼的使用，恶性淋巴瘤的治疗效果显著提高。依鲁替尼的出现为白血病和淋巴瘤患者带来了新的治疗希望。

依鲁替尼的治疗效果如何？

根据临床试验结果显示，依鲁替尼对套细胞淋巴瘤的响应率达到了65.8%，中位持续响应时间长达17.5个月，几乎相当于一年半的时间。对于CD20（如美罗华）治疗无效的边缘区淋巴瘤，总响应率达到了46%。与奥法木单抗相比，依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤的响应率几乎是其十倍，这是非常惊人的数据。

在与苯丁酸氮芥进行对比研究的临床试验中，依鲁替尼的总响应率高达82.4%，而苯丁酸氮芥仅为35.3%。在联合利妥昔单抗的临床试验中，依鲁替尼的总响应率达到了82.7%，高于安慰剂组的67.8%。

综上所述，依鲁替尼是一种非常有效的治疗淋巴瘤和白血病的药物，具有非常高的响应率。

依鲁替尼的仿制药

依鲁替尼原研药由美国强生公司研发，并已在美国、欧洲和我国上市。然而，由于原研药的高昂价格，许多淋巴瘤和白血病患者无法负担得起。

但是好消息是，孟加拉著名的仿制药厂Incepta公司和新兴仿制药公司珠峰制药（Everest）都生产依鲁替尼的仿制药，受到广大第三世界国家患者的欢迎。

依鲁替尼是一种BTK激酶抑制剂，可以与BTK活性中心的半胱氨酸残基结合，从而抑制B细胞的活动。它对多种晚期淋巴瘤患者，尤其是难以复发的患者，具有显著的疗效。这些淋巴瘤包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病CLL/SLL，套细胞淋巴瘤MCL，弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL中的ABC（非生发中心）型，边缘区淋巴瘤MZL，华氏巨球蛋白血症WM等。

依鲁替尼的规格为每瓶90粒，每粒含有140mg的有效成分。它的剂型是胶囊，口服，每天1次，最好在每天的同一时间，用一杯水吞服。不要打开、破碎或咀嚼胶囊。根据不同类型的淋巴瘤，剂量有所不同。DLBCL（根据现有临床）, MCL和MZL的剂量为560mg（4颗），CLL/SLL和WM的剂量为420mg（3颗）。

剂量调整：如果出现3级以上的非血液学毒性、3级以上带有感染或发热症状的中性粒细胞减少征，以及4级血液学毒性，应立即停止治疗。如果毒性症状减轻至1级或消失，应恢复最初的治疗剂量。如果不良反应再次出现，可以每天减少1粒胶囊。如果不良反应仍然存在，可以再次减少1粒胶囊。在这种情况下，MCL患者只需服用280mg（2颗），CLL患者只需服用140mg（1颗）。如果在两次剂量减少后，不良反应仍然持续或复发，应停止服药。

依鲁替尼的副作用主要包括肠道反应、感染、心脏问题、出血和疲劳等。肠道反应是最常见的副作用，如呕吐、恶心和腹泻等。对于不严重的情况，不必过于担心。由于淋巴瘤患者免疫力较差，容易感染，因此在进行依鲁替尼治疗的同时，可以进行抗感染治疗。有报道称依鲁替尼与房颤有一定相关性，但目前没有严重情况，如果出现不适，可以进行相应治疗。依鲁替尼与出血也有一定相关性，需要关注血小板水平。其他副作用包括疲劳等，可以进行相应治疗。

与依鲁替尼带来的益处相比，其温和的副作用是可以接受的。在开始服用依鲁替尼时，可能会出现白细胞升高，但通常在两个月后会有所改善。对于依鲁替尼的治疗，患者不必过于担心白细胞升高，因为这是由于依鲁替尼对淋巴结和骨髓的压迫导致的。只有在白细胞升高的同时伴随淋巴结进展时，才需要考虑依鲁替尼是否无效。

依鲁替尼(Ibrutinib)作为一种Michael受体，可选择性地与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)的半胱氨酸残基(Cys-481)形成共价键。该激酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。

适应症

FDA先后批准多个适应症，包括套细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，移植物抗宿主病，Waldenstr?m的巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤。另外依鲁替尼的其他适应症还处于临床研究，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。

合成路线

在芳醚的结构基础上构建1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶杂环，随后通过Mitsunobu反应，立体选择性的引入哌啶环，最后酰化，得到依鲁替尼，具体如下图所示。

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Imbruvica（Ibrutinib,依鲁替尼）是一种全球首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，通过抑制BTK来阻止肿瘤细胞的复制和转移，从而发挥抗癌作用。根据资料，该药物已于2017年8月获得中国CFDA的批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者和套细胞淋巴瘤患者，这些患者之前至少接受过一种治疗，商品名为亿珂。

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备注：依鲁替尼和伊布替尼是同一种药物，它们没有任何区别，只是人们的音译叫法不同而已。

适应症的扩展

在美国，Imbruvica（Ibrutinib,依鲁替尼）已经获得了FDA批准用于7个不同的适应症。

2013年11月，FDA批准Imbruvica用于治疗早期接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2014年2月，FDA批准Imbruvica用于治疗既往接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

2014年7月，FDA批准Imbruvica用于治疗携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

2015年1月，FDA批准Imbruvica用于治疗华氏巨球蛋白血症 (WM)，这是一种罕见的免疫系统癌症。这种药物的应用被认为是突破性的治疗方法。

2016年3月，FDA批准Imbruvica作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的一线治疗。这次批准为CLL患者提供了一种无需化疗的一线治疗选择。

2016年5月，FDA批准Imbruvica作为单药或与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）联合使用，用于治疗伴有或不伴有染色体17p删除突变（del 17p）的小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者。

2017年8月，FDA批准Imbruvica用于治疗患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）且之前治疗失败的成年患者。这是美国FDA批准的治疗这种疾病的首个药物。

最新进展

2018年2月，FDA授予Imbruvica治疗胃癌（包括胃食管连接腺癌）的孤儿药资格。而依鲁替尼在实体瘤适应症方面，胰腺癌（Ⅲ期）的开发进展最快。

来源：好医友

大赛璐 AD-H手性柱 正己烷 -乙醇-三氟乙酸-二乙胺=70 30 0.1 0.1 紫外检测 差不多。我没做过，看了下依鲁替尼的化学课结构，推测得。注意样品溶解性。

自己测一下不就行了，这个问题实在不好回答，因为有关你的工艺，有关晶型及析晶工艺的参数等等

我做的这个项目都申报完了
兄台，看气质像是我大齐鲁的人啊。

依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月被批准用于治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批准用于治疗17p缺失CLL。2015年1月被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症。

除血液系统恶性疾病外，依鲁替尼还在尝试自免疫疾病，如风湿性关节炎、红斑狼疮等，包括其他罕见病例，如移植物抗宿主病等。

依鲁替尼的适应症是什么？

依鲁替尼是一个激酶抑制剂适用为患者的治疗：

（1）曾接受至少1次既往治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者；

（2）曾接受至少1次既往治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

这些适应证是根据总缓解率，尚未确定生存或疾病相关症状改善。

依鲁替尼的制备方法是怎样的？

在反应瓶中加入化合物Ⅱ(115.8g，0.3mol)、二异丙基乙基胺(42.6g，0.33mol)、氢氧化钠(1.2g，0.03mol)和二氯甲烷(1.5L)。-5℃下，滴加丙烯酰氯(30.0g，0.33mol)，滴完后室温反应3h。反应完成后，往体系中加入5％柠檬酸水溶液(1.5L)，萃取，分出有机层。减压除去二氯甲烷得油状物，加入60％的甲醇水溶液(2L)，加热至体系溶清，随后在5～10度下充分搅拌10h。过滤出固体，烘干后得到119.1g苍白色固体(Ⅰ)，收率90.2％，mp 152～153℃；HPLC纯度99.58％，单杂小于0.1％。

ESI-MS(m/z):441[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.48-1.60(m 1H),1.89-1.93(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.94-3.0(m,0.5H),3.18-3.25(m,1H),3.63-3.75(m,0.5H),4.02-4.11(m,0.5H),4.15-4.25(m,1H),4.49-4.60(m,0.5H),4.65-4.78(m,1H),5.57-5.73(m,1H),6.02-6.18(m,1H),6.65-6.75(m,0.5H),6.81-6.92(m,0.5H),7.12-7.20(m,5H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.65(d J＝8.0Hz,2H),8.25(s,1H)。

依鲁替尼的制备方法参考文献

CN108623602A