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依鲁替尼是如何与BTK形成共价键的?

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依鲁替尼是如何与BTK形成共价键的?

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,化工研发 2024-10-14回答
依鲁替尼(Ibrutinib)作为一种Michael受体,可选择性地与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)的半胱氨酸残基(Cys-481)形成共价键。该激酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织,使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。

适应症

FDA先后批准多个适应症,包括套细胞淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病(CLL),移植物抗宿主病,Waldenstr?m的巨球蛋白血症,边缘区淋巴瘤。另外依鲁替尼的其他适应症还处于临床研究,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌,急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。

合成路线

在芳醚的结构基础上构建1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶杂环,随后通过Mitsunobu反应,立体选择性的引入哌啶环,最后酰化,得到依鲁替尼,具体如下图所示。

依鲁替尼

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