利伐沙班中间体是合成高选择性抗凝药物利伐沙班的关键原料，具有稳定的化学性质和明确的分子结构。在药物合成中扮演着重要角色。
利伐沙班中间体的性状
稳定性：利伐沙班中间体在常温常压下相对稳定，对氧化剂敏感，需要避免与氧化性物质接触。
溶解性：在强极性有机溶剂中具有一定溶解性，但在水中溶解性相对较低。
反应性：具有较高的反应活性，参与多种化学反应。
药物合成：作为合成抗凝药物的关键原料，发挥着不可替代的作用。
提高药物稳定性：转化为更稳定的形式，提高药物的化学稳定性。
降低生产成本：通过优化合成路线和工艺条件，降低生产成本并提高生产效率。
[1] 蒋婧章,温颖玲,孙辉,等.利伐沙班中间体的合成[J].中国医药工业杂志, 2013, 44(5):3.
[2] 张兴贤,李超,张拥军,等.一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法:201110141019[P][2024-08-07].
[3] 李贵杰,郑建兵,高红军,等.一种合成利伐沙班中间体的新工艺:CN201510116773.0[P].CN104693139A[2024-08-07].
[4] 蒋慧纲,徐烘材,黄伟平,等.一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法:CN 201310066526[P][2024-08-07].
4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮是制备利伐沙班的中间体。利伐沙班是一种新型的口服抗凝剂，通过直接抑制活化凝血因子Xa来发挥抗凝作用，具有确切的抗凝效果，无需持续监测，安全性较高。2008年，利伐沙班在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司宣布利伐沙班已获得FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。然而，现有的利伐沙班制备工艺存在安全性低、原料价格昂贵和收率较低的问题。因此，急需一种价廉易得、操作简便、反应条件温和、绿色环保且提高收率的利伐沙班制备工艺。
4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮的制备步骤如下：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g，0.39mol)加入(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加热至70℃反应4小时。将反应液倒入水(440ml)中，搅拌10分钟，观察到有白色固体析出。进行抽滤，然后将滤饼减压干燥，得到白色固体(73.6g，97.0％)；熔点为137～140℃，[α]D25-21.8°(c1，CHCl3)。
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g，0.28mol)加入氯仿(330ml)中，在冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(122ml，3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g，55mmol)和20％氢氧化钠(110ml，3.36mol)溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加入氯仿(110ml)进行分液，然后用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮(65.6g，95.8％)；熔点为158～160℃，[α]D25-24.3°(c1，CHCl3)。
[1] (CN108690010) 利伐沙班的制备工艺
利伐沙班是一种重要的制药成分，在药物领域有着广泛的应用。那么，如何提高利伐沙班的生产效率呢？本文将介绍一些相关的技术和方法，以提高利伐沙班的生产效率。
首先，利伐沙班的合成方法是影响生产效率的关键。利伐沙班的合成通常采用化学合成路线，需要多步反应和复杂的中间体合成。为了提高生产效率，制药企业可以通过优化反应条件、改进催化剂和催化剂回收技术等手段，减少反应步骤和提高反应产率，从而降低生产成本和提高产量。
其次，利伐沙班的生产过程中的工艺优化也能够提高生产效率。工艺优化包括原料选择、反应条件控制、溶剂选择、分离纯化步骤等方面的改进。通过优化这些因素，可以减少废物生成、提高产物纯度和产率，从而提高生产效率。
另外，自动化和信息技术的应用也是提高利伐沙班生产效率的重要手段。制药企业可以引入自动化设备和流程控制系统，实现生产过程的自动化操作和监控。同时，利用信息技术，可以实现生产数据的实时监测和分析，及时发现问题并进行调整，提高生产效率和质量稳定性。
此外，供应链管理也对利伐沙班的生产效率起着重要作用。优化供应链管理可以减少物料和信息流的浪费，提高生产资源的利用率。例如，制药企业可以与供应商建立稳定的合作关系，确保原料的及时供应和质量可靠性；同时，通过合理的库存管理和物流规划，减少库存积压和运输成本，提高生产计划的准确性和生产效率。
综上所述，利伐沙班作为一种重要的制药成分，提高其生产效率对于制药企业具有重要意义。通过优化合成方法、工艺优化、自动化和信息技术的应用以及供应链管理的优化，可以有效地提高利伐沙班的生产效率，降低生产成本，提高产量和质量稳定性。这将有助于满足市场需求，提高企业竞争力。
本文旨在探讨如何用HPLC法测定利伐沙班中苯胺类潜在基因毒性杂质4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，希望能够为相关领域的研究人员提供实验思路。
背景： 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为合成利伐沙班的中心前体,与化合物2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮和5-氯噻吩-2-碳酰氯为原料合成利伐沙班,4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮可能残留于利伐沙班形成杂质。4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮结构中含有基因毒性警示结构苯胺基团,具有潜在基因毒性。
1. 合成：
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)是合成利伐沙班的重要中间体，在现已报道的多种合成路线中均有所涉及，制备化合物1的关键步骤是构建吗啉酮环，结合现有文献分析有以下几种合成路线。方法1:以溴苯为原料构建吗啉酮环，主要由氯乙酸乙酯或氯乙酰氯，经环合、硝化、还原等步骤得到化合物1，该方法步骤短。方法2:以苯胺为原料，经过亲 核取代等反应得到化合物。方法3:以对硝基苯胺为原料，利用分子内环合，但原料价格较高，毒性大，不利于生产。方法 4:以对氨基碘苯为原料，利用偶联反应直接合成化合物1。方法5:以对硝基氟苯为原料，利用藕联等反应得到化合物1。
2. 测定：
徐洁建立高效液相色谱法测定利伐沙班中苯胺类潜在基因毒性杂质4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。结果为：杂质4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮质量浓度在20.12~201.2 ng·mL-1范围内线性关系良好（r=0.998 1），检测限为10.10 ng·mL-1，定量限为30.30 ng·mL-1，平均回收率为97.4%（RSD=2.8%，n=9），重复性良好（RSD=2.0%，n=6）。本法适用于利伐沙班中4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的测定。实验方法为：
2.1 色谱条件
色谱柱：HederaTM苯基色谱柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；流动相：A相为乙腈，B相为乙腈-10 mmol·L-1 磷酸二氢钠溶液（pH 3.5） （10∶90），梯度洗脱（0~ 8 min，100%B；8~18 min，100%B→40%B；18~ 23 min，40%B；23~24 min，40%B→100%B；24~ 30 min，100%B），分析时间30 min；流速：1.2 mL·min-1；柱温：30 ℃；检测波长：242 nm；进样量：20 μL。2
2.2溶液制备
（1）混合溶剂
乙腈-甲醇-水（2∶6∶2）。
（2）供试品溶液
取利伐沙班原料药约20 mg， 精密称定，置10 mL量瓶中，加混合溶剂2 mL超声 （150 W，100 kHz，5 min）溶解并用相同溶剂定容，摇匀，得2 mg·mL-1的供试品溶液。
（3）对照品储备液
取4-（4-氨基苯基）-3-吗 啉酮对照品约10 mg，精密称定，置10 mL量瓶中，加混合溶剂溶解并定容，摇匀。精密量取该溶液适量，用相同溶剂稀释制成1 μg·mL-1的对照品储备液。2
（4）对照品溶液
精密量取对照品储备液1 mL，置10 mL量瓶中，用混合溶剂稀释并定容，摇匀，得 100 ng·mL-1对照品溶液（以4-（4-氨基苯基）-3- 吗啉酮限度为50 μg·g-1和利伐沙班质量浓度为2 mg·m L-1计算，对照品溶液质量浓度为100 ng·m L-1）。
（5）杂质对照品溶液 取8个杂质对照品20 mg， 精密称定，置同一10 mL量瓶中，加混合溶剂溶解并定容，摇匀；精密量取该溶液适量，用相同溶剂稀释制成2 μg·mL-1的杂质对照品溶液。
（6）强降解产物溶液
取利伐沙班原料药（批号20130801）约12.5 mg，精密称定，置25 mL量瓶中，加混合溶剂12 mL，超声（150 W，100 kHz，5 min）溶解，进行氧化、酸、碱、高温的加速破坏试验，得到各种破坏的强降解产物溶液。氧化破坏：加30%过氧 化氢溶液1.25 mL，60 ℃水浴加热10 min，放冷至室 温，用混合溶剂稀释至刻度。酸破坏：加4 mol·L-1盐 酸溶液1.25 mL，60 ℃水浴加热10 min，放冷至室温，4 mol·L-1氢氧化钠溶液中和，用混合溶剂稀释至刻 度。碱破坏：加0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液3.75 mL， 60 ℃水浴加热10 min，放冷至室温，4 mol·L-1盐酸溶液中和，用混合溶剂稀释至刻度。高温破坏：100 ℃水浴加热30 min，放冷至室温，用混合溶剂稀释至刻度。强光破坏：取利伐沙班原料药（批号20130801）适量，于（7 000±500）lx照射12 h，取 约12.5 mg，精密称定，置25 mL量瓶中，加混合溶剂 12 mL，超声（150 W，100 kHz，5 min）溶解，放冷至室温，用混合溶剂稀释至刻度。
（7）加样供试液
取利伐沙班原料药（批号20130801）约20 mg，精密称定，置10 mL量瓶中，精 密量取对照品储备液1 mL，用混合溶剂稀释并定容， 摇匀，得加样供试液［含4-（4-氨基苯基）-3-吗啉 酮和利伐沙班分别为100 ng·mL-1和2 mg·mL-1，4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮添加水平为50 μg·g-1］。
参考文献：
[1]贾云灿,蒲俊勇. 利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成 [J]. 海峡药学, 2019, 31 (02): 67-68.
[2]徐洁. 利伐沙班中苯胺类潜在基因毒性杂质的HPLC法测定 [J]. 药物分析杂志, 2017, 37 (01): 105-110. DOI:10.16155/j.0254-1793.2017.01.13
[3]刘凯,袁建勇,李伦等. 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成 [J]. 化学研究与应用, 2015, 27 (08): 1200-1203.
2-氯噻吩-5-甲酸是一种用于制备利伐沙班的医药中间体。利伐沙班是一种口服抗凝药物，无需常规凝血功能监测，广泛用于防治静脉血栓。本文将介绍2-氯噻吩-5-甲酸的制备方法。
在1升干燥四口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和2-氯噻吩，加热并保持温度在40-60℃之间。慢慢滴入三氯氧磷，搅拌2小时。冷却后，将反应液中和至pH值为6-7，分离油层。用二氯甲烷萃取水层，合并有机相。洗涤有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏得到5-氯噻吩-2-甲醛。
在500毫升四口瓶中，加入二氯甲烷、5-氯噻吩-2-甲醛和双氧水，搅拌反应6小时。分离水层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机相。洗涤有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物重结晶得到2-氯噻吩-5-甲酸。
2-氯噻吩-5-甲酸可用于制备5-氯噻吩-2-甲酰氯。
[1] [中国发明] CN201710726271.9 一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法
这篇文章旨在探讨使用4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮合成利伐沙班的方法，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮是合成利伐沙班的关键中间体。
利伐沙班(Rivaroxaban)，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，化学名为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.88。利伐沙班有在个手性中心，为S-构型，是在分白色至微黄色是体，几乎不溶于患。利伐沙班是由德国拜耳和强生公司共同研发的首个口服抗FXa因子的药物，临临上用于患者髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓和肺栓塞，临床上在能用于心源性脑仅中、患者中枢神经系统栓塞。
应用：合成利伐沙班。
1. 方法一：
4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮经加成、环合、脱保护、缩合4步反应生成最终产物利伐沙班。合成步骤如下：
（1）2－［(2R)－2－羟基－3－［［4－(3－氧代－4－吗啉基)苯基］氨基］丙基］－1H－异吲哚－1，3(2H)－二酮 (Ⅴ)的制备
向2 000 mL反应瓶中投入乙醇500 g，水350 g，加入4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮(Ⅳ)70 g，(S)－N－缩水甘油邻苯二甲酰亚胺80 g，升温至60～70℃，搅拌24 h。冷却至20～25℃，继续搅拌1.5 h，过滤，乙醇200 g洗涤。烘干，得化合物(Ⅴ) 119.5 g，收率85%。
（2）2－［［(5S)－2－氧代－3－［4－(3－氧代－4－吗啉基)苯基］－5－唑烷基］甲基］－1H－异吲哚－1，3 (2H)－二酮(Ⅵ)的制备
向1000 mL反应瓶中加入甲苯 800 g，化合物(Ⅴ)115 g，20～30℃下分批加入N，N'－羰基二咪唑(CDI)60 g，加热回流反应2.5 h。降温至50～60℃，滴加乙醇150 g，继续冷却至25～30℃，搅拌1.5 h。过滤，乙 醇200 g洗涤，烘干，得化合物(Ⅵ)108.6 g，收率88.6%。
（3） 4－［4－［(5S)－5－(氨甲基)－2－羰基－3－唑烷基］苯基］－3－吗啡啉酮(Ⅶ)的制备
向1000 mL反应瓶中投入乙醇500 g，投入化合物(Ⅵ)100 g，加入40%甲胺溶液80 g，升温至60～65℃，反应2.5 h。冷却至55～60℃。滴加20%盐酸溶液使pH值为2～3。冷却至20～25℃，继续搅拌1.5 h。过滤，乙醇200 g洗涤，烘干得化合物(Ⅶ) 54.5 g，收率78.9%。
（4）利伐沙班(Ⅷ)的制备
向1000 mL反应瓶中加入 甲苯150 g，2－氯噻吩－5－甲酸30 g，加入二甲基甲酰胺 (DMF)0.6 g。冷却至0～10℃，滴加草酰氯25 g，滴加完毕升至20～30℃反应2 h。得5－氯噻吩－2－甲酰氯的溶液。
向2 000 mL反应瓶中加入水300 g，碳酸钾50 g。20～ 30℃搅拌至完全溶解，加入丙酮100 g，分批加入化合物 (Ⅶ)50 g，搅拌至澄清，冷却至0～10℃。滴加制得的5－氯 噻吩－2－甲酰氯的溶液，滴毕升至20～30℃，搅拌1 h。升温至50～55℃，滴加丙酮100 g，搅拌0.5 h。冷却至20～25 ℃，搅拌1 h。过滤，水200 g，丙酮150 g洗涤，烘干，得利伐 沙班粗品63.7 g，产率85.2%。
（5）精制
向1000 mL反应瓶中加入乙酸400 g，利伐沙班粗品60 g，加热至90～110℃搅拌至澄清。过滤，滤液梯度降温至20～25℃(每小时约降20℃)，搅拌1.5 h。过滤，水250 g，乙醇200 g洗涤。烘干，得利伐沙班精品51.8 g，收 率86.3%。
2. 方法二：
戴川等人改进利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗琳酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成并用于合成利伐沙班的方法，总收率达到16.4%。合成路线如下：
参考文献：
[1]郝晓燕. 利伐沙班的合成及工艺研究[D]. 河北科技大学, 2017. DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2017.000039
[2]苏曼,刘伟,孙庆伟. 利伐沙班的合成 [J]. 药学研究, 2016, 35 (05): 308-310. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2016.05.017
[3]戴川,赵圣轩,陈宇瑛. 利伐沙班合成工艺研究 [J]. 化学研究与应用, 2016, 28 (01): 129-133.
在这篇文章中，我们将详细介绍有效的合成路线，用于制备4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮。这些合成方法对于该化合物的合成以及相关领域的研究和应用具有重要意义。
简述：4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮，英文名称：4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-one，CAS：438056-69-0，分子式：C10H12N2O2。4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班的关键中间体，还是用于制备各种基于吗啡啉的药物的试剂。
1. 传统合成：
文献报道4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线较多,其中能够工业化或具有工业应用价值的主要有以下几条路线：
（1）Werner等于2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上 发表的文章 Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa中介绍的N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基 苯基)-3-吗啉酮,然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环,反应步骤较少,只有两步反应,反应过程较简单条件较温和,终产率较高。
（2）托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的文献公开的方法，该路线2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环,生成4-苯基-3-吗啉 酮,然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,最后经钯碳还原生成目 标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料易得,反应所需条件 较温和,但反应中氯乙酰氯用量太大,三废污染严重。
（3）D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的文献中报道了该方法,5-氯-2,3-二氢-1,4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应,得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺,然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步,产率较高,但是所涉及的原料同样价格较高。
2. 合成优化：
贾云灿等人改进利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗琳酮的合成方法。经与溴苯偶联、硝化、还原快速合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。在溶剂二氧六环回流温度下对反应时间进行选择，选定最佳反应时间为2h，收率达到64.8%。该合成方法具有步骤少，绿色环保，具有良好工业前景等优点。具体步骤如下：
（1）3-吗啉酮的合成(4)
在0～5℃的温度内，向500mL三颈瓶有氢化钠(8.8g，0.22mol，60%)的无水二氧六环(150mL)溶液中滴入乙醇胺(12.2g，0.2mol)，然后加热至110℃回流15～20min，冷却至0～5℃，缓慢滴加氯乙酸乙酯 (26.9g，0.22mol)，升温至回流反应1.5h。反应液冷却后过滤浓缩，乙酸乙酯100mL重结晶得到白色固体12.4g，收率为 61.32%。mp:104～106℃。
（2）4-苯基-3-吗啉酮的合成(3)
在有氮气保护的500mL的三颈瓶中投入3-吗啉酮(10.2g，0.1mol)，溴苯(17.2g，0.11mol)，无水碳酸钾(27.7g，0.2mol)，碘化亚铜(1.9g，10mmol)，(±)-1，2-环己二胺(0.57g，5mmol)和无水二氧六环250mL，加热至回流搅拌8h。反应完全后冷却过滤浓缩，加入200mL水后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合液(1∶6)结晶，得到白色固体14.8g，收率为 83.5%。mp:112～114℃。
（3）4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的合成(2)
在250mL反应瓶中加入化合物3(8.9g，0.05mol)和40mL浓硫酸(98%)，缓慢滴入20mL浓硝酸(65%)，在常温下搅拌反应1h，反应完全后向反应也缓慢加入200mL冰水，用乙酸乙酯反复萃取，干燥后浓缩得到黄色固体9.8g，收率为88.3%.mp:151～ 153℃。
（4）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成(1)
将化合物2 (6.7g，0.03mol)加入500mL三颈瓶中，并依次加入还原铁粉 (8.4g，0.15mol)、氯化铵(16g，0.3mol)、甲醇溶液200mL、水 40mL，加热升温至65℃搅拌反应1h，反应完全后冷却过滤，浓缩滤液，得到白色固体5.3g，收率为92%，mp:173- 175℃。
参考文献：
[1]贾云灿,蒲俊勇. 利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成 [J]. 海峡药学, 2019, 31 (02): 67-68.
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[3]李亮, 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及其中间体. 湖北省, 湖北迅达药业股份有限公司, 2016-09-14.
(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺是一种重要的中间体，常用于制备利伐沙班、新型抗生素利奈唑胺、抗真菌的硫代噁唑烷酮和噁唑烷二酮。
将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、邻苯二甲酰亚胺钾、R-2,2-二甲基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环和碘化钾加入四口烧瓶中，加热搅拌4小时。冷却后过滤，用DMF洗涤滤饼，合并滤液。通过减压蒸馏回收DMF，剩余物用甲基叔丁醚重结晶得到N-(S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲基邻苯二甲酰亚胺。
将1,2-二氯乙烷、N-(S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲基邻苯二甲酰亚胺和40％氢溴酸加入四口瓶中，在低温下搅拌反应4小时。分层后，用1,2-二氯乙烷萃取水层，将有机相转移至恒压低液漏斗中。在另一个烧瓶中，加入27％甲醇钠甲醇溶液，滴加有机相并搅拌反应3小时。加入冰水后分层，再次用1,2-二氯乙烷萃取水层。通过蒸馏回收1,2-二氯乙烷，剩余物用甲基叔丁醚重结晶得到S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。
[1] [中国发明] CN201710653271.0 一种低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法
本文将介绍如何用N-苯基乙醇胺合成利伐沙班，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：N-苯基乙醇胺是合成利伐沙班的重要中间体。利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
合成利伐沙班
1. 方法一：
N-苯基乙醇胺（22）与氯乙酰氯在氢氧化钠作用下进行关环反应得到21（68%），21结构中的苯环用浓硫酸和硝酸 进行硝化得20（69%），然后被还原成4-氨基苯基-3-吗啉酮（19）。
19与（R）-环氧氯丙烷（18）在碳酸氢钠的作用下进行烃基化反应生成9（46%），9在N，N-二异丙基乙胺中被氯甲酸甲酯酰化得到8（87%）。19也可以先和氯甲酸甲酯在N，N- 二异丙基乙胺中反应生成10（95%），10再与（R）-环氧氯丙烷在钠氢的作用下生成8（42%），8与7在正丁基锂或LiH- MDS强碱存在的条件下反应得到利伐沙班（64%）。
2. 方法二：
（1）4-苯基-3-吗啉酮(3)的合成
向N-苯基乙醇胺（27.4克，0.2摩尔）中加入25%乙醇水溶液100毫升，搅拌，温度控制在45～55℃，在1小时内滴加氯乙酰氯68克和45%氢氧化钠水溶液110克，然后冷却至0～5℃，搅拌30分钟，进行过滤并用冰水洗涤，然后在50℃下真空干燥至恒重，得到白色固体3。
（2）4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(4)的合成
30 min内向化合物3(20.0 g，112.9 mmol)中滴加浓硫酸(100.0 g，1.0 mol)，搅拌，冷却至0～5℃，30 min内滴加发烟硝酸(8.0 g， 124.4 mmol)，滴毕，继续搅拌1 h，将反应液倒入1 L冰水中，过滤并用冰水洗涤至p H≈7，50℃真空干燥至恒重，得黄色固体4。
（3）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5)的合成
向120 mL甲醇中加入化合物4(11.1 g，50.0 mmol)，钯炭(10%)(0.6 g)，甲酸铵(12.6 g，200.0 mmol)，氮气保护，35℃下搅拌3 h，过滤， 浓缩，加入100 mL水和100 mL二氯甲烷，得有机层，无水硫酸钠干燥30 min，过滤，浓缩得白色固体5。
（4）［4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基］氨基甲酸苄酯(6)的合成
向化合物5(8.0 g，41.7 mol)中加入碳酸氢钠(5.3g，63.1 mmol)、100 mL水和50 mL 1，4-二氧六环，冷却至0℃，30 min 内滴加氯甲酸苄酯(8.5 g，50.0 mmol)，滴毕，搅拌1 h，升温至30℃，搅拌2 h，过滤得白色固体6。
（5）N-［［(5s)-2-氧代-3-［4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基］-5-恶唑烷基)甲基］氨基甲酸叔丁酯(7)的合成
氮气保护下，依次加入化合物6(12.0 g，36.8 mmol)，(2S)-3-氯-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(13.8 g，66.0 mmol)，40 mL无水DMF，冷却至0℃，30 min内滴加溶于75 mL无水THF的叔丁醇钠(10.6 g，110.4 mmol)，滴毕，搅拌1 h，升温至50℃，搅拌20 h，加入 150 mL饱和氯化铵溶液和150 mL二氯甲烷，得有机层，浓缩得类白色固体7。
（6）4-{4-［(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基］苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(8)的合成
将化合物7(10 g)溶于120 mL甲醇中，0～5℃下滴加10 mL浓盐酸，滴毕，搅拌3 h，过滤得白色固体8。
（7）5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-［4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基］- 1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(1)的合成
依次向反应瓶中加入化合物8（6.5克）、35毫升水、碳酸钠（2.6克）和15毫升丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至0～5℃，在30分钟内滴加溶解于15毫升甲苯中的5-氯噻吩-2-酰氯（4.3克），滴加完毕后，升温至50℃，加入15毫升丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至室温，进行过滤并用水和丙酮洗涤，然后在50℃下真空干燥至恒重，得到白色固体1（8.5克，收率：98.3%），熔点为225～228℃，纯度为99.5%（HPLC面积归一法）。
参考文献：
[1]符坚,朱小华,李强等. 利伐沙班合成工艺改进 [J]. 安徽医药, 2013, 17 (06): 917-918.
[2]符利梅,蒋翔锐,沈敬山等. 利伐沙班合成路线图解 [J]. 中国医药导报, 2012, 9 (13): 112-113.
4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮是一种白色至近白色至浅黄色的粉末或晶体，具有高纯度。其分子结构包含氨基苯基团和吗啡啉酮环，赋予其独特的化学性质。
4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的性状
在常规条件下，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮表现出良好的稳定性。需注意避免与强氧化剂、强碱等物质接触，储存时应保持阴凉、干燥、通风良好。
在医药领域，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮是利伐沙班的重要中间体，用于预防和治疗静脉血栓栓塞等疾病。
[1]刘月盛,戚聿新,陈军,等.一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法:CN201810810898.7[P].CN110746370A[2024-07-30].
[2]熊志刚,姜秀召,华战占,等.一种制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的方法:CN201310111908.5[P].CN104098525A[2024-07-30].
[3] Joshi H H , Parsania M V .Synthesis, Characterization, and Biological Evolution of New Pyrazole Derivatives of 4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-one through Ugi Reaction[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry. (Text in English), 2021, 31(2):247-253.
[4]SZAB Tamás,NEU József,GARADNAY Sándor.PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-(4-AMINOPHENYL)MORPHOLIN-3-ONE:EP19705818.3[P].EP3737671A1[2024-07-30].
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