吡哆醛盐酸盐是一种白色固体粉末，属于吡啶类衍生物。它在应用时常被碱化处理，释放出吡哆醛参与后续的应用转化。吡哆醛盐酸盐在有机合成和医药化学中间体中具有重要作用，可用于修饰和衍生化药物分子、农药分子和生物活性分子。此外，吡哆醛盐酸盐还在医药和生物学领域的基础研究中得到应用。
吡哆醛盐酸盐是一种盐酸盐，可以溶解于强极性的有机溶剂，如二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，也可以溶解于醇类溶剂。然而，在低极性和非极性的醚类溶剂中溶解性较差。需要注意的是，吡哆醛盐酸盐在水中溶解性良好。
吡哆醛对乳链球菌的生长有影响，可用作恢复酪氨酸脱羚酶。此外，吡哆醛还可用作营养剂，用于制造维生素B6。
在一个干燥的反应烧瓶中，加入乙醇和吡哆醛盐酸盐，加热并搅拌反应溶液。反应结束后，冷却溶液并浓缩，用乙醚稀释残余物，然后在冷冻室中结晶。通过过滤收集晶体，得到环化的目标产物分子。
将吡哆醛盐酸盐和碳酸氢钠溶液反应，通过过滤收集沉淀的晶体，用冷水洗涤晶体，最后干燥得到吡哆醛。
[1] Weeks, Kellie L. et al New Journal of Chemistry, 42(19), 15538-15540; 2018
[2] Yamin, Rina and Megiddo, Dalia PCT Int. Appl., 2010013242, 04 Feb 2010
吡哆醛是维生素B6的一部分，是由氧化吡哆醇得到的醛类化合物。它在中性和碱性环境下不稳定，容易发生光解。吡哆醛对乳链球菌的生长有影响，其效果比吡哆醇大数千倍。吡哆醛作为恢复酪氨酸脱羚酶作用的物质，是1942年从脏器提取物中发现的。在生物体内，吡哆醛形成磷酸吡哆醛，具有许多酶的辅酶作用。因此，吡哆醛及其相关产物在医药和生物学领域得到广泛研究和应用。吡哆醛盐酸盐是吡哆醛的盐型。
一种制备吡哆醛盐酸盐的方法是使用可溶性锰盐和氧化剂进行氧化反应。可溶性锰盐可以是硫酸锰、氯化锰、硝酸锰、溴化锰、氟硅酸锰、高锰酸钾、乙酸锰或其水合物。氧化剂可以是双氧水、过氧乙酸、臭氧、氧气、氯气、次氯酸钠、次氯酸或过硫酸盐。氧化反应的温度范围为10~60℃。可溶性锰盐与吡哆醇盐酸盐的摩尔比例为0.5~0.8:1。当氧气作为氧化剂时，可以通过通入氧气进行反应，没有浓度限制。也可以直接使用空气作为氧气源。
例如，向1 L烧瓶中加入400g去离子水和50g吡哆醇盐酸盐，室温下搅拌溶解均匀。然后升温到45℃，分批加入新制硫酸锰22g和高锰酸钾46g的混合溶液，总共分3次加入，每次加入量均分，总时间为1小时。在15分钟内升温到60℃。吡哆醇完全被氧化，反应结束。吡哆醛的收率为94%。
吡哆醛用于制备磷酸吡哆醛（PLP）。磷酸吡哆醛是一种白色结晶，化学名为2-甲基-3-羟基-4-甲醛-5-羟甲基吡啶磷酸酯。它是氨基酸代谢中转氨酶和脱羧酶的辅酶，能促进谷氨酸脱羧和γ-氨基丁酸的生成，后者是神经抑制性递质。磷酸吡哆醛在临床上用于治疗帕金森综合征，可以提高体内多巴胺的含量。此外，它还可以催化多种反应，包括α-氨基酸与α-酮酸的转氨基作用和α-氨基酸的脱羧基作用。
一种磷酸吡哆醛的合成方法包括以下步骤：
步骤1：使用活性二氧化锰作为催化剂，将吡哆醇盐酸盐氧化为吡哆醛盐酸盐。
步骤2：将吡哆醛盐酸盐与N,N-二甲基乙二胺进行缩合反应，得到吡哆醛缩合物。
步骤3：将吡哆醛缩合物与多聚磷酸进行磷酸酯化反应，制备磷酸吡哆醛粗品。
[1] CN201710285022.0氧化吡哆醇盐酸盐制备吡哆醛盐酸盐的方法
[2] CN201710850639.2 一种磷酸吡哆醛的合成方法
吡哆醇盐酸盐被广泛用于医药、食品、饲料等领域。
吡哆醇盐酸盐基于吡啶环，带有羟基、甲基和羟甲基取代基。它可以被转化为具有生物活性的5-磷酸吡哆醛形式。
吡哆醇盐酸盐能够帮助钠钾平衡，并可以促进红细胞生成。它通过减少高半胱氨酸的形成从而促进血管健康。吡哆醇盐酸盐可帮助平衡女性体内的激素变化并协助免疫系统。缺乏吡哆醇可能导致贫血、神经损害、癫痫、皮肤问题和口腔溃疡。
生成单胺、神经递质、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素都需要吡哆醇的参与，因为它是磷酸吡哆醛的前体（芳香氨基酸脱羧酶的辅酶）。此酶负责转化前体5-羟基色氨酸（5-HTP）成为5-羟色胺；前体左旋多巴成为多巴胺以及前体去甲肾上腺素转化为肾上腺素。因此它被发现和治疗抑郁症和焦虑症有关。
吡哆醇盐酸盐用于降低异烟肼（INH）对病人的毒性副作用。它与异烟肼（INH）联合用药，服用量为10–50 mg/天用于防止周围神经病变和中枢神经系统的副作用。
它还被用于治疗非常少见的吡哆醇－依赖型癫痫，该疾病可能由于ALDH7A1基因突变导致。
LD50 4000mg/kg（大鼠，经口）。
GRAS（FDA，§182.5676，1994）。
D-赖氨酸系非蛋白质氨基酸，在医药上具有重要作用，是合成促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物的前体，能抑制蛋白质非酶糖基化作用预防糖尿病并发症，口服和静脉给药均可降低肿瘤治疗中放射性肽的肾摄取。在抗菌肽CM15中引入D-赖氨酸取代L-赖氨酸，可显著降低细胞毒性、防止蛋白酶水解以及增强细胞膜通透能力网。D-赖氨酸的多聚体，则能刺激人软骨细胞和脑星形胶质细胞的增殖，也是一种良好的药物载体。
D-赖氨酸的制备一般先以L-赖氨酸盐酸盐为原料，用稀乙酸为溶剂，在水杨醛催化下共热消旋制得DL-赖氨酸，然后通过酶法或手性酸拆分法获得目标产物。酶法是采用微生物酶分解DL-赖氨酸中的L赖氨酸，再分离提取D-赖氨酸。刘毅等以蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)中的赖氨酸脱羧酶对DL-赖氨酸进行立体选择性生物转化，从30g DL-赖氨酸中获得D-赖氨酸8.5g。此法需发酵生产菌体，酶活不稳定，转化周期长，生产成本较高。手性酸拆分法是基于赖氨酸属碱性氨基酸，理论上可与手性酸生成非对映体盐，利用2种非对映体盐的溶解度差异而分离。廖晓垣以D-酒石酸为拆分剂，从50g DL-赖氨酸中获得D-赖氨酸17g。该法工艺简单、稳定，生产成本较低，易于工业化应用。上述2种方法均采用离子交换树脂分离DL-赖氨酸与D-赖氨酸或D-赖氨酸非对映体盐，工艺长、能耗高，树脂再生对环境造成污染[1]。
1、氨基酸消旋酶(AAR)酶活测定
在30mL 0.2mol/L磷酸钾缓冲溶液(pH=5.8)中，加入0.3g氨基酸消旋酶全细胞(干重58mg)，0.1g/L TritonX-100，4mmol/L磷酸吡哆醛(PLP)，1.8g L-赖氨酸盐酸盐，37℃、170r/min振荡反应，定时取样，离心检测上清液比旋光值。
2、赖氨酸脱羧酶(LDC) 酶活测定
在30mL 0.2mol/L磷酸钾缓冲溶液(pH =5.8)中，加入0.3g赖氨酸脱羧酶全细胞(干重60mg)，0.1g/L TritonX-100，4mmol/L磷酸吡哆醛(PLP)，0.9g L-赖氨酸盐酸盐，37℃、170r/min振荡反应，定时取样，用0.2mol/L硼酸缓冲液(pH=9.0)终止酶反应，离心去除菌体，HPLC检测1反应液中1,5-二胺(1,5-PDA)的含量。酶活定义为上述条件下每分钟内催化1umol LLys生成1,5-PDA所需要的细胞量。
3、双酶级联反应制备D-赖氨酸
在30mL 0.2mol/L磷酸钾缓冲溶液(pH=5.8)中，加入0.3g氨基酸消旋酶全细胞，0.1g/L TritonX-100，4mmol/L磷酸吡哆醛(PLP)，1.8g L-赖氨酸盐酸盐，40℃振荡反应。消旋反应结束后，离心去除AAR菌体，上清液煮沸灭活残留的AAR，冷却至40℃再加入赖氨酸脱羧酶全细胞，40℃振荡反应，利用HPLC测定反应液中1,5-二胺，计算L-赖氨酸的转化至D-赖氨酸的转化率。
[1]彭加平,韦平和,周锡樑,等.D-赖氨酸盐酸盐的制备研究[J].中国新药杂志,2013,22(22):2698-2701.
[2]陆阳,吴四平,张宏娟,等. 双酶级联生物合成D-赖氨酸[J]. 精细化工,2015,32(8):873-877,890. DOI:10.13550/j.jxhg.2015.08.007.
吡哆醇是一种被称为维生素B6的化合物之一，与吡哆胺和吡哆醛是同一类化合物。它在4位取代基上与吡哆胺有所不同，并且常被称为“吡哆醇盐酸盐”。
吡哆醇是一种含有吡啶环的化合物，具有羟基、甲基和羟甲基取代基。它可以转化为具有生物活性的5-磷酸吡哆醛形式。
吡哆醇在体内有多种作用，包括帮助钠钾平衡、促进红细胞生成、维护血管健康、平衡激素变化、协助免疫系统等。缺乏吡哆醇可能导致贫血、神经损害、癫痫、皮肤问题和口腔溃疡。
吡哆醇还参与生成单胺、神经递质、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等物质，与抑郁症和焦虑症有关。
火龙果是一种容易摄取吡哆醇的食物。
吡哆醇常用于降低异烟肼（INH）对病人的毒性副作用，与异烟肼联合用药。它还被用于治疗吡哆醇-依赖型癫痫。
维生素B6可以制成不同的剂型，如口服片剂、胶囊、药水、喷鼻剂或注射剂。
维生素B6的安全摄入量为每天最多200 mg。长时间大剂量服用可能导致神经性紊乱，如腿部不适和不平衡。吡哆醇过量服用的副作用包括协调性差、麻痹、触摸感知和疲倦感。
有关吡哆醇剂量和神经毒性的研究结果存在矛盾，医生和神经学家对高剂量服用维生素B6已经发出警示。
维生素B6是一种B族维生素，也被称为抗皮炎维生素或吡哆素。它是一种必需维生素，由六种可以互相转化的维生素异构体构成。维生素B6与氨基酸代谢密切相关，是氨基酸脱羧酶、转氨酶等的辅酶。它在氨基酸、葡萄糖和脂类代谢中扮演着超过140种酶反应的辅酶角色。
维生素B6缺乏症很罕见，常见的症状包括嘴巴和眼睛的红疹和发炎、嗜睡以及影响手脚的感觉和运动神经的周围神经病变。此外，还可能出现皮炎、痉挛、贫血等症状。维生素B6缺乏症在人类中很少见，除了饮食不足外，还可能由于反营养物质引起。一些罕见的遗传病也可能导致婴儿缺乏维生素B6而发生癫痫发作，这些症状可以通过磷酸吡哆醛治疗。
植物可以自己合成吡哆醇来抵御阳光中的紫外线和合成叶绿素，而动物无法合成维生素B6，因此需要通过食物摄入。虽然肠道细菌会产生一些维生素B6，但这不足以满足动物的需求。维生素B6广泛分布于人类食物中，但由于其水溶性特性，在烹饪过程中容易损失。成年人每天推荐摄入1.0至2.0毫克的维生素B6，安全上限为每天25至100毫克。牛肉、猪肉、家禽和鱼类是维生素B6的良好来源，乳制品、鸡蛋、软体动物和甲壳类动物中也含有维生素B6，但含量较低。植物性食物中也含有足够的维生素B6，因此素食主义者或纯素食主义者不会面临维生素B6缺乏的风险。
目前已发现两种磷酸吡哆醛的生物合成途径，一种需要脱氧木酮糖-5-磷酸（DXP），而另一种则不需要。这两种合成途径分别在大肠杆菌和枯草杆菌中得到广泛研究。尽管起始化合物和所需步骤数不同，但这两种途径具有许多共同点。需要DXP的合成方法如下：
工业合成磷酸吡哆醛的起始化合物是丙氨酸。丙氨酸会先经过甲酰化和脱水反应形成??唑，而??唑会经过Diels-Alder反应转化为吡哆醇，整个过程称为??唑法。反应产生的吡哆醇会被转化成稳定的盐酸盐，用于制作膳食补充剂和营养强化剂。
本文旨在探讨合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法，针对目前合成过程中存在的复杂操作和高成本等问题，提出了一种简单、高效的合成途径。
背景：(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(又称为R-1-BOC-3-氨基哌啶)是重要的医药及有机合成的中间体，在香料农药等的生产上有着一定的应用。
目前，已有多种化学合成路线可用于制备R-1-BOC-3-氨基哌啶。现有的R-1-BOC-3-氨基哌啶的合成方法主要是化学合成法 ，沈大东等(CN200910097326.X，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，2009-04-07)以3哌啶甲酸乙酯为原料经过氨解，氧化等步骤得到最终的产品R-1-BOC-3氨基哌啶。帅小华等(上海皓伯化工科技有限公司，一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，CN201510589806.3[P]，2015-12-02)以N-BOC-3-哌啶酮为原料，利用手性助剂叔丁基亚磺酰基，通过手性控制得到手性氨基。中国专利CN101565397B披露了一种N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法，该方法通过多步反应得到目标产物N-Boc-3-氨基哌啶。
然而，现有合成方法存在试剂较多、操作复杂、工序繁琐等问题，导致成本较高且无法得到高光学纯度的产物。因此，开发一种简单、高效、低成本的合成方法，对于R-1-BOC-3-氨基哌啶的生产具有重要意义。
转氨酶催化剂和酶法合成：
专利CN 110724675 B发明涉及酶催化技术领域，具体涉及一种转氨酶催化剂，还涉及一种酶法合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法，以及一种(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的生产方法。该酶法合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法包括：在磷酸吡哆醛和转氨酶催化剂的存在下，作为反应底物的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮与氨基供体反应生成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶。酶法合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法所用试剂较少，反应条件温和，大大的简化了采用化学工艺合成所需的繁琐步骤，且无需拆分即可获得ee值高达99.77％以上的目标产物。因此，该发明所提供的转氨酶催化剂及利用该转氨酶催化剂合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的工艺方法具有广阔的应用前景与不菲的市场价值。
其中，磷酸吡哆醛(即PLP)作为辅酶，而转氨酶催化剂可以是纯的游离状态的酶(例如以例如酶粉的形式使用)，也可以表达该转氨酶催化剂的细胞的形式使用(例如表达该转氨酶催化剂的湿菌体)。当然，上述转氨酶催化剂还可以本领域技术人员所已知的任何其它形式存在，例如表达该转氨酶催化剂的细胞破碎上清液。优选地，氨基供体选自以下任一种：异丙胺，叔丁胺，苯乙氨，丙氨酸，丁氨酸；进一步优选地，氨基供体为异丙胺，苯乙氨，丙氨酸中的任一种。
参考文献：
[1] 宁波酶赛生物工程有限公司. 转氨酶催化剂和酶法合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法:CN201911052220.8[P]. 2021-02-02.
[2] 宁波酶赛生物工程有限公司. 转氨酶催化剂和酶法合成(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶的方法:CN201911052220.8[P]. 2020-01-24.
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