在医药领域中，头孢他啶作为第三代头孢菌素扮演着重要角色，具有十分广泛的应用。

简述：头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，抗菌活力较强。头孢他啶绿脓杆菌、大肠杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等具有强的抗菌活性。头孢他啶临床上主要用于败血症、菌血症、 胸膜炎、腹膜炎、前列腺炎、膀胱炎、中耳炎、恶性外耳炎、鼻窦炎、皮肤感染、盆腔炎等。头孢他啶被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。

1. 性质

头孢他啶，又名噻甲羧肟头孢菌素、头孢（塔）齐啶、头孢噻甲羧肟， 化学名为1-[[7-[(2-氨基-4-噻唑基)[(l-羧基-1-甲基乙氧基)亚胺]乙酰基]氨 基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-2-辛烯-3-基]甲基]吡啶嗡氢氧化物内盐五水合物。英文名称为Ceftazidime、 1-[[6R,7R]-7-[(Z)-(2-Amino-4-thiazoly)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-3-yl]methyl]pyrid inium hydroxide inner salt pentahydrate。分子式：C2 2H 22N 6O 7S 2·5H 2O，分子量为636.65，结构式如图。

头孢他啶为白色或者类白色结晶性粉末、微臭；遇热、见光都易分解， 需要在低温，避光下保存。在甲酰胺、DMSO和DMF中溶解度很大，微溶于水和甲醇，不溶于丙酮、乙酸乙酯和氯仿等。临床上，头孢他啶是粉针制剂形式为主，主要用于静脉注射和静脉滴注，其主要辅料是碳酸钠或者精氨酸。

2. 结构分析

通过对头孢母核的3位和7位侧链修饰得到头孢他啶，头孢母核中的四元环结构，使头孢他啶与其它的β-内酰胺类药物相似，通过抑制肽聚糖的交联，并使PBPs失活 进而干扰细菌细胞壁的合成，抑制细菌的生长或导致细菌细胞溶解死亡。由于在7 位侧链上引入了氨基噻唑结构，增加了对PBPs的亲和力，从而提高了头孢他啶对G- 菌的抑制作用，同时增强了对β-内酰胺酶的耐受性。丙羧基结构既能增强头孢他啶对 β-内酰胺酶的稳定性，又使其具有抗假单胞菌的活性。头孢他啶3位引入的吡啶基团，延长了药物的半衰期，并影响头孢他啶的毒理学性质。

3. 用途

头孢他啶对革兰氏阴性菌，尤其是绿脓杆菌，具有很强的杀菌活性，在临床上常用于治疗由革兰氏阴性菌引起中度或者重度感染的患者，可以治疗呼吸道、 泌尿道、胃肠道、胆道、腹部、皮肤及软组织、耳鼻喉感染、骨与关节等感染，治疗病症较广。此外，头孢他啶还表现出较高的β-内酰胺酶稳定性，优于其他第三代头孢菌素类抗生素，被美国食品药物管理局（FDA）评定为IA级药物。头孢他啶的主要作用机制涉及与细菌细胞膜上的结合蛋白结合，促使转肽酶酰化，阻碍细胞壁肽聚糖成分的正常交叉连接，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞分裂和生长受阻，最终导致细菌溶解而死亡。

4. 合成

目前文献上报道的头孢他啶合成方法主要有以下两种：

（1）以7-ACA为起始母核，在三甲基碘硅烷作用下和吡啶反应，得到 7-APCA二盐酸盐，再与头孢他啶侧链酸活性脂反应，得到头孢他啶叔丁醇， 该醇经过水解、精制结晶得到头孢他啶五水化合物。

（2）以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲基苄酯为母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到头孢他啶晶体。

因为国内生产企业已经可以生产7-ACA，并且相关生产工艺已经相当成熟。尽管已经合成出7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲基苄酯，但尚未实现工业化生产，因此国内生产头孢他啶通常采用第一种合成方法。

参考文献：

[1]魏红丽. 头孢他啶和头孢洛扎合成新工艺的研究[D]. 北京化工大学, 2022. DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2022.001593.

[2]张东亚. 头孢他啶结晶过程的研究[D]. 天津大学, 2013.

[3]孟娇,吴晶晶. 头孢他啶的合成工艺改进 [J]. 黑龙江科技信息, 2012, (07): 23.

头孢他啶作为一种广泛应用于临床的抗生素，其制备方法一直备受关注。本文旨在介绍一种高效可行的制备头孢他啶的方法，为药物工业生产和医学应用提供技术支持。

背景：头孢他啶早期合成路线长，方法也较多。一般可以用两种不同的起始原料来合成，一种以GCLE，一种以7-ACA，目前常用的方法是以7-ACA为起始原料进行合成，报道的方法也比较多，但是目前以7-ACA为起始原料的各种合成方法的原料使用成本仍较高，原料使用不完全，存在较大的浪费，且产品的收率也有待提高。开发一种克服现有技术的不足，提供一种高收率、低成本且易于工业化生产的头孢他啶的合成方法具有非常重要的意义。

制备：

1. 专利CN 109824698 A公开了一种头孢他啶的制备方法，属于化学制药领域，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，结晶为三次结晶；该发明能够减少酸溶液和碱溶液的使用，制备得到的头孢他啶具有杂质含量低、稳定性高、溶解性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。步骤如下：

A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，搅拌，加入脱色剂，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；

B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入有机溶剂，调节pH为2.8 ~ 2.9，加入晶种，养晶；

C.调节pH为3.6 ~ 3.8，养晶；

D.调节pH为4.1 ~ 4.2，养晶；

E.晶体经抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶。

2.专利CN 107266473 B提供了一种头孢他啶的合成方法，包括：以7-ACA为起始原料，先进行硅烷化反应；再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂进行碘代反应；然后进行吡啶取代反应，再水解、酸化，结晶分离，得到中间体7-ACP·2HCl·H2O；将中间体与头孢他啶活性酯用通常条件反应，得到头孢他啶二盐酸盐，将其溶解于水中，调节pH值，结晶分离，即得头孢他啶；缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，缚酸剂与7-ACA的投料摩尔比为0.2 ~ 0.8︰1；向反应体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；该发明的方法具有高收率、低成本且易于工业化生产的优点。

      其中步骤（1）中，缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3 ~ 0.6︰1；步骤（2）中，还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，所述四氢呋喃与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2 ~ 1︰1，非质子极性溶剂与所述7-ACA的投料质量比为0.6 ~ 1：1；步骤（3）中，使所述吡啶取代反应的产物在HCl/异丙醇溶液中发生水解、酸化， HCl/异丙醇溶液中HCl的质量含量为5% ~ 15%；步骤（5）中，先利用质量浓度为5% ~ 25%的磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5~ 8.5，脱色、过滤，再用质量浓度为5% ~ 35%的磷酸溶液调pH值至3 ~ 4.5。

3. 中国发明专利CN102875576A公开了一种抗菌素头孢他啶的合成方法，包括如下工艺步骤：

(1)以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20℃～25℃；

(2)将TA加入步骤(1)中得到的改造后的新头孢他啶活性酯中，然后依次加入有机溶剂，三乙胺，反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶二盐酸盐，反应的温度为1℃～10℃；

(3)在步骤(2)中得到的化合物头孢他啶二盐酸盐中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。

参考文献：

[1] 正大制药(青岛)有限公司. 一种盐酸环苯扎林缓释胶囊的检测方法:CN202310553451.7[P]. 2023-08-29.

[2] 正大制药(青岛)有限公司. 一种盐酸环苯扎林的精制方法:CN202010227878.4[P]. 2020-06-26.

[3] 南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司,扬子江药业集团南京海陵药业有限公司. 盐酸环苯扎林的精制方法:CN200810023992.4[P]. 2008-09-10.

[4] 南京工业大学. 一种盐酸环苯扎林的精制方法:CN201210541028.7[P]. 2013-03-20.

头孢他啶是一种有机化合物，通过特殊的制备方法可以成为医学方面常用的药物，具备医药价值。对于某些药物的制备，头孢他啶有着重要意义。在医学上，主要用于制备注射用头孢他啶，用于抗菌。该药品对革兰阴性菌有良好的除菌效果，可以通过肌注或静脉注射使用。然而，过敏、怀孕和哺乳期妇女不适合使用注射用头孢他啶。

头孢他啶的科学使用安全性较高，但个别患者可能会出现过敏和胃肠道等不良反应，需要注意观察并必要时停止用药。严重不良反应需要及时就医，由医生判断是否需要科学救治。

本文将探讨头孢他啶的合成方法，期望为头孢他啶的合成与研究提供有益信息。

简述：头孢他啶，第三代头孢菌素，化学名称为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4- 基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，英文商品名称为ceftazidime，CAS号是 72558-82-8，分子式为C22H22N6O7S2，分子量为546.5730，结构式如图所示，一般与5个结晶水结合形成C22H22N6O7S2·5H2O的药用形式。葛兰素史克公司（GSK） 在1978年申请了头孢他啶的合成方法专利并将其在英国上市，目前，在临床中具有较为广泛的应用。

合成：

（1）中间体7-APCA (6) 的制备

向1 000 mL三颈瓶中加入二氯甲烷240 mL，将氮气通入液面下，控制气体流速，加入7-ACA 40 g (0.147 mol) 、六甲基二硅胺烷48 mL、三甲基氯硅烷 (TMSCl) 0.1 mL，升温回流8 h。降温至0 ℃，加入 40 mL N，N-二乙基苯胺，搅拌15 min，加入三甲基碘硅烷 (TMSI) 36 mL，控制温度在10～15 ℃，反应3 h。控温0 ℃以下，在30 min内缓慢滴加吡啶40 mL，10～15 ℃反应2 h。降温至5 ℃，加入偏重亚硫酸钠0.6 g，缓慢滴加适量甲醇和2 mol·L-1盐酸，搅拌20 min，静置，分层。控温在5 ℃以下，水层加入360 mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，养晶 20 min，用三乙胺调pH值2.8～3.0，加入100 mL丙酮，养晶搅拌1 h。过滤，用100 mL丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA (6) 46.8 g，纯度99.0%，收率83.2%。

（2）头孢他啶叔丁酯 (8) 的制备

向500 mL反应瓶中加入150 mL二氯甲烷、20 mL甲醇、0.2 g (1 mmol) 偏重亚硫酸钠和0.2 g (0.6 mmol) 四丁基溴化铵，于5 ℃以下，加入20 g (52 mmol) 7-APCA、30 g (63 mmol) 头孢他啶侧链活性酯 (7) ，滴加三乙胺15 mL，5～10 ℃反应 10 h。过滤，用二氯甲烷淋洗，至母液无色，真空干燥，得头孢他啶叔丁酯 (8) 27.5 g，收率76.4%。

（3）头孢他啶二盐酸盐 (9) 的制备

向250 mL反应瓶中加入18 mL甲酸、12 mL浓盐酸，降温至0～5 ℃，约30 min加入头孢他啶叔丁酯20 g (29 mmol) ，搅拌15 min，升温至15～20 ℃，保持此温度反应3 h。降温至0～5 ℃，缓慢滴加丙酮80 mL，加毕，继续搅拌5 min，加入0.2 g 活性炭，搅拌10 min，过滤，将滤液倾入500 mL反应瓶中，控制温度在15～20 ℃，缓慢滴加 210 mL丙酮，降温至10 ℃，养晶0.5 h，抽滤，用50 mL丙酮分两次洗涤晶体，于30 ℃真空干燥 3 h，得头孢他啶二盐酸盐 (9) 16.8 g，收率81.6%。

（4）头孢他啶五水合物 (ceftazidime·5H2O，10) 的制备

向250 mL反应瓶中加入注射用水70 mL、偏重亚硫酸钠0.2 g (1 mmol) ，降温至5～10 ℃，加入头孢他啶二盐酸盐40 g (56 mmol) ，使其溶解，加活性炭0.5 g，脱色30 min，过滤，用适量水洗，合并滤液，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的2/3移至结晶瓶中，滴加3 mol·L-1的氢氧化钠溶液，调pH值为5.0，然后滴加剩余1/3的滤液至pH值为3.6，加适量晶种，保持温度0～5 ℃，搅拌养晶2 h，过滤，滤饼用20 mL冷水洗涤1次，再用30 mL丙酮洗2次。在30 ℃下真空干燥6 h，制得头孢他啶五水合物 (10) 32.8 g，含水量为14%，收率92%。

参考文献：

[1]魏红丽. 头孢他啶和头孢洛扎合成新工艺的研究[D]. 北京化工大学, 2022. DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2022.001593.

[2]孟娇,吴晶晶. 头孢他啶的合成工艺改进 [J]. 黑龙江科技信息, 2012, (07): 23.

[3]郑玉林. 头孢他啶的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2010, 20 (03): 198-200. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2010.03.005.

头孢他啶是一种第三代头孢类抗菌药物，对细菌细胞壁的合成有影响，可用于治疗多种耐药革兰氏阴性杆菌感染的免疫缺陷者。与氨基糖苷类药物合用可协同达到抗菌效果。有人考虑使用头孢他啶治疗败血症。

头孢他啶可用于治疗敏感革兰阴性杆菌引起的败血症、腹部感染、下呼吸道感染、胆道感染、严重皮肤软组织感染以及复杂性尿路感染等。对于多种耐药革兰氏阴性杆菌感染的免疫缺陷者，以及绿脓杆菌引起的中枢神经系统感染，头孢他啶也是一个适合的选择。对于革兰阴性菌的敏感菌株引起的下呼吸道、骨和关节、皮肤和软组织、胸腔、胆道、腹腔以及泌尿生殖系等感染，头孢他啶也能起到改善作用。

然而，过量使用头孢他啶可能导致肾衰竭，并可能出现癫痫发作、扑翼样震额以及神经肌肉的兴奋等不良反应。尽管头孢他啶的不良症状较少见且较轻微，但少数人可能出现皮疹、皮肤瘙痒、恶心、腹痛、腹泻等症状，偶尔还可能出现血尿素氮等情况。如果出现过敏症状，应立即停止使用本品。

以上是关于头孢他啶能否治疗败血症的介绍。使用头孢他啶后，可能会出现一些少见且轻微的不良反应，少数人可能出现皮疹、皮肤瘙痒、恶心、腹痛、腹泻、药物热等情况，注射部位可能出现轻度静脉炎。偶尔还可能出现血尿素氮或血肌酐等情况。

头孢他啶是一种第三代注射用头孢抗生素产品，具有广泛的应用价值。然而，在头孢他啶的制备过程中，可能会产生一种名为头孢他啶杂质H的不纯物。头孢他啶杂质H的结构与头孢他啶相似，但其毒性远高于头孢他啶。因此，严格控制头孢他啶杂质H的产生至关重要。

根据相关研究文献，头孢他啶杂质H的产生主要发生在头孢他啶叔丁酯合成过程中，其原因是溶媒甲醇与头孢他啶中的叔丁基发生酯交换反应。因此，在头孢他啶的制备过程中，需要严格控制甲醇的使用。

目前国内合成头孢他啶的方法主要是通过7-氨基头孢烷酸与硅烷化试剂在二氯甲烷溶媒中反应，然后经过一系列步骤得到头孢他啶。在这个过程中，需要使用他啶活性酯和他啶叔丁酯等试剂，并控制溶媒的选择和使用条件。

头孢他啶叔丁酯的制备方法

一种头孢他啶叔丁酯的制备方法如下：在洁净干燥的反应瓶中加入三氯甲烷和叔丁醇，然后加入7-APCA和他啶活性酯，控制温度和PH值进行反应。反应结束后，通过水洗和异丙醇析出得到头孢他啶叔丁酯。

主要参考资料

[1] CN201910160018.0一种降低头孢他啶杂质H的工艺方法

头孢他啶（Cefotetan）是一种常用的制药产品，让我们来了解一下头孢他啶的原料来源以及质量控制过程。

头孢他啶的原料主要来源于两个方面：

1. 化学合成：头孢他啶是通过化学合成的方式制得的。合成过程中，一些特定的化学原料和试剂被用于在实验室中进行反应和转化，最终得到头孢他啶的结构。

2. 发酵法：头孢他啶的制备也可以通过发酵法进行。在这种方法中，特定的微生物（如链霉菌属）被用作发酵剂，使其产生头孢他啶的前体物质。随后，通过进一步的提取和纯化过程，得到最终的头孢他啶产物。

质量控制是制药过程中非常重要的一环。对于头孢他啶的质量控制，通常包括以下方面：

1. 原料筛选和检验：在制备头孢他啶的过程中，原料的质量和纯度起着关键作用。制药公司会对原料进行严格的筛选和检验，确保其符合相关的质量标准。这包括对化学原料和发酵菌株的检测和验证。

2. 生产过程控制：制药公司会对头孢他啶的生产过程进行严格的监控和控制。这包括温度、压力、反应时间等操作参数的控制，以确保产品在合适的条件下制备，同时避免可能的杂质或不良反应的产生。

3. 质量检测：制药公司会对头孢他啶的最终产品进行全面的质量检测。这包括对产品纯度、含量、物理性质和微生物污染等方面的检测。常用的质检方法包括高效液相色谱法、质谱分析和微生物学检测等。

4. 质量管理体系：制药公司还会建立健全的质量管理体系，确保头孢他啶的质量控制符合相关的法规和标准。这包括制定标准操作程序、记录和文档管理、员工培训等方面的工作。

总结起来，头孢他啶的原料来源可以是化学合成和发酵法。在制药过程中，质量控制是至关重要的。制药公司通过原料筛选和检验、生产过程控制、质量检测和质量管理体系等措施，确保头孢他啶的质量符合标准，以满足医药领域的需求。

       头孢他啶是一种常用的药物，属于处方药，不能随意使用。它是一种半合成的第三代头孢菌素，具有广谱的抗生素效果。与其他第三代头孢菌素相比，头孢他啶对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很好的治疗效果。与其他药物不同的是，头孢他啶还可以有效对抗氯苯杆菌。然而，对于革兰氏阳性菌的抵抗力较弱，因此在治疗由此类菌引起的感染时不常使用。

       头孢他啶对内酰胺酶的稳定性较好，因此在临床上合理使用时很少出现耐药性问题，并且副作用相对较少。它对绿脓杆菌非常有效，是唯一一种可以替代氨基糖苷类头孢菌素的药物。在临床上，头孢他啶主要用于治疗由敏感菌引起的严重感染，如败血症、脑膜炎、菌血症、呼吸道感染、耳鼻喉部感染、皮肤及软组织感染、泌尿系统感染以及肠胃和腹部感染等。

       综上所述，头孢他啶是一种广谱抗生素，具有良好的治疗效果。它在临床上的应用范围广泛，但仍需在医生指导下使用。