头孢泊 肟酯母核是一种非食用和非药用的化学物质，主要用于科学研究领域。为了更好地发挥其作用，用户在购买后需要储存在适当的环境中，并在保质期内使用完毕。
在日常储存中，头孢泊 肟酯母核必须保持密封状态，并避免暴晒、潮湿和高温等因素。这些不良条件可能导致头孢泊 肟酯母核变质、发生化学反应甚至爆炸。同时，运输头孢泊 肟酯母核的货车或储存库房应保持良好通风，必要时安装排风系统，以确保空气流通。
头孢泊 肟酯母核的保质期一般为两年，即24个月。无论在哪个领域使用，都应在规定的时间内使用完毕。即使头孢泊 肟酯母核在外观上没有发生任何变化，也不建议在过期后继续使用，以免发生意外情况。
此外，在购买头孢泊 肟酯母核时，应注意其纯度。建议选择纯度在99%以上的头孢泊 肟酯母核，以确保质量有保障。只有选择优质的头孢泊 肟酯母核，用户才能更放心地使用。
化学上，头孢泊肟酸是一种头孢烯类抗生素，具有广谱抗菌活性。虽然头孢泊肟酸不适合口服给药，但其酯衍生物头孢泊肟酯是一种宝贵的口服抗生素，对多种细菌有高效的杀菌作用。
头孢泊肟酸可用于制备头孢泊肟酯。制备方法如下：将头孢泊肟酸与一系列试剂反应，经过一系列步骤，最终得到头孢泊肟酯。
头孢泊肟酸的制备方法如下：
(i) 7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亚氨基丁酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸：通过一系列反应步骤，将一系列试剂与7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸反应，最终得到目标化合物。
(ii) 7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸：将步骤(i)中得到的化合物与一系列试剂反应，经过一系列步骤，最终得到头孢泊肟酸。
[1]CN02810303.3制备头孢泊肟酸的方法
[2]CN200410015693.8一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法
AE-活性酯是一种常见的医药化学中间体，被广泛应用于医药研发和生产工业。它是生产多种抗生素的重要中间体，如头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢他美酯和头孢地嗪等。全球AE-活性酯的生产主要集中在中国，中国的产能占全球总产能的约95%。
AE-活性酯属于苯并噻唑类衍生物，具有较高的化学转化活性。它可以与多种有机胺类化合物发生胺酯交换反应，生成相应的酰胺类衍生物。
图1 AE-活性酯的酰化反应
在一个干燥的反应烧瓶中，将AE-活性酯和酰氯类化合物在二氯甲烷中混合，然后加入N,N-二异丙基乙胺。反应混合物在室温下搅拌反应若干小时，通过TLC点板监测反应进度。反应结束后，在真空下浓缩除去二氯甲烷，通过重结晶进行提纯，即可得到目标产物分子。
AE-活性酯是一种具有高化学转化活性的苯并噻唑类衍生物，可用于合成酰胺类化合物。酰胺类化合物在医药化学、材料科学和生物化学等领域中具有重要的应用。AE-活性酯是一种重要的有机合成试剂，在医药化学和制药领域起着关键作用。它被广泛用于合成多种抗生素，包括头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢他美酯和头孢地嗪等。这些抗生素是对抗细菌感染的关键药物，对于治疗多种疾病和细菌感染具有重要意义。头孢泊肟酯是一种第三代头孢菌素，对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性的生物都有作用，除了绿脓杆菌、肠球菌和脆弱拟杆菌等。目前，头孢泊肟酯在美国仍处于常规准备阶段，通常用于治疗急性中耳炎、咽炎、鼻窦炎和淋病。
[1] Li, Qing; et al, 中国专利，专利号：CN116003438。
本文旨在介绍合成1-氯乙基异丙基碳酸酯的方法及其在有机合成中的应用。
背景：1-氯乙基异丙基碳酸酯是头孢泊肟酯4位侧链中间体。
头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil?cs807）是由日本三共公司1985年开发研究的一种口服吸收的广谱第三代头孢菌素酯衍生物。为一酯型前药，体内脱酯得其活性代谢产物头孢泊肟（cefpodoxime?cpdx）而发挥作用。其抗菌活性较头孢克洛、头孢呋辛、头孢克肟为优，且剂量小，服用次数少，口服方便，耐受性好，符合我国国情，有很大开发价值。
1-碘乙基异丙基碳酸酯是合成头孢泊肟酯的重要中间体，因此，1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成也受到了广泛的关注，其中报道最多的是利用1-氯乙基异丙基碳酸酯与碘化钠进行碘交换反应的方法来合成。
1. 合成：共分为两步，具体步骤如下：
1.1 1-氯乙基氯甲酸酯的制备
在装有搅拌器、温度计的250 ml三口烧瓶中加入95 ml (约1 mol) 氯甲酸乙酯、100 ml (约1.2 mol) 磺酰氯和0.5 g过氧化二苯甲酰 (BPO) , 搅拌、加热回流反应7～8 h, 常压分馏, 收集115～138 ℃的馏分, 产物经气相色谱分析, 1-氯乙基氯甲酸酯的含量为90%, 收率为45%。
1.2 1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备
在装有搅拌器、温度计、在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500 ml三口烧瓶中加入135 ml异丙醇和2.2.1中所得到的1-氯乙基氯甲酸酯, 降温至0 ℃, 控制温度在0～5 ℃范围内滴加72 ml吡啶, 滴完后继续搅拌反应4 h, 反应液依次用水、食盐水、5%KHSO4溶液洗涤至弱酸性, 最后用水洗至中性, 分出有机相, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏收集89～101 ℃(10 kPa) 的馏分, 产物经气相色谱分析, 含量为96%, 产率为52%。
2. 合成1-碘乙基异丙基碳酸酯：
2.1祝占根等人以乙酸异丙酯为溶剂，无水氯化钙为干燥剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，1-氯乙基异丙基碳酸酯与碘化钠直接反应得到1-碘乙基异丙基碳酸酯，纯度93%（GC面积归一法），收率74%。方法操作简便，溶剂毒性低、易回收，成本低，产物纯度高，适合工业生产。
具体步骤为：在500 mL圆底烧瓶中加入100 g乙酸异丙酯，常温下加入29.2 g（0.195 1 mol）碘化钠，2.0 g （0.022 5 mol）无水氯化钙，2.5 g（0.007 8 mol）四丁基溴化铵和25.0 g（0.150 1mol）1-氯乙基异丙基碳酸酯。在回流状态下保温反应3 h，加入100 mL纯化水和5 g硫代硫酸钠搅拌15 min后，静置分层，得到油层加入20 g饱和氯化钠溶液，静置分层。得到油层，蒸馏除去有机溶剂，得到30.7 g 浅黄色化合物1，纯度93%（GC，面积归一法），收率74%（n／n）。
2. 杜敬星等人报道了以甲苯为反应介质 ,以四丁基溴化铵作相转移催化剂 ,由 1-氯乙基异丙基碳酸酯合成 1-碘乙基异丙基碳酸酯的工艺条件。
具体步骤如下：在250 ml圆底烧瓶中加入10 g1-氯乙基异丙基碳酸酯、28 g碘化钠、125 ml甲苯和0.7 g四丁基溴化铵, 加热至110 ℃回流反应7 h, 反应液冷却, 然后分别用100 ml水、80 ml 10% Na2S2O3溶液、80 ml饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸出溶剂, 然后再在2.7 kPa下收集60～75 ℃的馏分。
参考文献：
[1]祝占根,单帅峰,金俊涛等. 1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备 [J]. 精细化工中间体, 2019, 49 (03): 28-30. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2019.03.008
[2]杜敬星,肖孝辉,刘俊华等. 1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成 [J]. 精细化工中间体, 2003, (05): 30-31+58. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2003.05.011
[3]李似姣. 合成头孢泊肟酯中间体的气相色谱跟踪分析 [J]. 中国抗生素杂志, 2003, (06): 344-346+382.
[4]宫平,王钝,李雯. 头孢泊肟酯侧链的合成研究——1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备 [J]. 沈阳药科大学学报, 1998, (03): 53-54.
冠醚具有与正离子（尤其是碱金属离子）络合的能力，且与不同大小的环形结构形成不同的金属离子络合物。
18-冠醚-6，又称为王冠醚，是一种大环醚类有机化合物，广泛应用于精细有机合成的高效相转移催化剂、络合剂，以及贵金属和稀土元素的分离提取用萃取剂、电子工业离子导电材料和液晶显示元件制作材料。在18-冠醚-6产品中，99%用于医药领域，70%用于电镀行业。
18-冠醚-6的上游原材料包括有机碱、球蛋白、生物化学、碱金属、氰化钾、15-冠醚-5等，下游产物包括环氧十二烷、头孢泊肟酯、二甲基二茂铁、N,N-二甲基乙二胺、3-苯氧基苯乙腈、2-氨基-4,6-二氟嘧啶、1,3-噻唑烷-2-酮等化工产品。
目前对18-冠醚-6的研究较少，尤其是制备方法的研究更为稀少。目前采用的技术方案主要是在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂中，以三甘醇、二氯代三甘醇和氢氧化钾为反应物进行制备。然而，该方法的产率较低，且所得的18-冠醚-6纯度不高，有待进一步提高。
有分析人士指出，作为一种精细化工品，18-冠醚-6能够生产多种化工产品，需求广泛，尤其在电子工业、贵金属和稀土元素分离等领域正处于快速发展阶段。因此，对于18-冠醚-6的市场需求较高，目前市场呈现稳定增长趋势。然而，在生产方面，我国的18-冠醚-6生产厂家众多，但技术仍然落后，产品质量较差，难以与外企竞争。
头孢妥仑匹酯是一种第4代头孢菌素，由日本明治制果株式会社研制。该药于1996年获得我国药品监管部门批准，并于2001年获得美国FDA的批准。头孢妥仑匹酯通过肠道壁内酯酶的水解作用转化为头孢妥仑，从而显示出抗菌活性。因此，头孢妥仑匹酯实际上是头孢妥仑的前体药物。体外抗菌试验通常采用头孢妥仑进行。
图1：头孢妥仑匹酯的性状图
头孢妥仑对肺炎链球菌的临床分离菌株具有卓越的抗菌活性。对青霉素敏感和耐药菌株的最低抑菌浓度（MIC90）分别为0.015～0.03mg/L和0.5～2mg/L。有趣的是，67.5%的青霉素中度敏感菌株对头孢妥仑也表现出敏感性（MICs≤0.25mg/L）。头孢妥仑对青霉素敏感菌株的抗菌活性与氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟和头孢特仑相当，高于头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢泊肟、头孢他啶和红霉素等其他抗生素，对青霉素耐药菌株的活性均较以上抗生素高出1至几十倍。头孢妥仑对大环内酯类敏感和耐药肺炎球菌的MIC90均为1mg/L，抗菌活性是头孢地尼、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢泊肟和头孢克肟的4至16倍以上。
为了研究头孢妥仑匹酯对肠道菌群的影响，进行了一项实验。实验中，使用头孢妥仑匹酯剂量为12mg/(kg·d)，连续给药14天，观察药物对肠道内肠杆菌科需氧菌、链球菌科、葡萄球菌属和酵母菌的生态平衡的影响。结果显示，在用药8天后，药物使肠杆菌科细菌数量从用药前的(7.9±0.52)log10 cfu/g湿粪降至(4.2±0.32)log10 cfu/g湿粪。类似的结果也在大剂量组的250mg/(kg·d)观察到。在小剂量组中，头孢妥仑匹酯仅引起厌氧菌数量暂时减少，但大剂量组使许多厌氧菌被根除。然而，在停药7天后（即第21天），两个剂量组的所有测定菌群数量开始恢复。小剂量组在用药第5天，大剂量组在用药第7天后检测到艰难梭菌（分别为4.6和3.7log10 cfu/g湿粪），但在第21天后只有大剂量组未检测到艰难梭菌。
[1]赤松穰,小宫泉,小川弘,等.头孢妥仑匹酯的体外抗菌活性—对病原菌特别是呼吸道系统感染菌的作用机理.世界医学杂志2001,5(8):29.
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，用于合成第三代头孢菌素的原料。头孢菌素类抗生素对耐药菌和难控制的病原菌感染有良好疗效，且毒性低、广谱长效，疗效比青霉素高数十倍。
利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物有头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟等。
传统的制备氨噻肟酸的方法主要有乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、4-乙酰乙酸乙酯法。
本发明以乙酰乙酸乙酯为原料，简化了反应操作过程，降低了生产成本，减少了三废的排放。
图1 氨噻肟酸的合成反应式
(1)在三口烧瓶中加入乙醇水溶液(体积比1:2)60mL、乙酰乙酸乙酯20mL、亚硝酸甲酯11g，搅拌，温度3±3℃，滴加48g冰醋酸，1h加完，加完后继续搅拌反应2h;反应完成后通入N1h，然后加入0.6g苄基三乙基溴化铵，开始滴加硫酸二甲酯20mL，控制温度12±3℃，pH值为9，反应3h;将10g三光气溶于20mL氯仿并加入0.5mL三乙胺，配成三光气溶液，待反应完成后，缓慢加入配好的三光气溶液，控制反应温度16±3℃，反应2.5h;反应完成后加入乙醇水溶液10mL，加入8g硫脲、16g醋酸钠和0.7g苄基三乙基溴化铵，控制反应温度27±3℃，滴加时间为1.5h，滴完保温2h，用碳酸钠溶液调节pH值7.4，保温完毕降温至0℃以下析晶，离心、干燥得氨噻肟酸乙酯。
(2)将步骤1中制备的氨噻肟酸乙酯溶于95mL20%氢氧化钠溶液中，控制温度28±3℃，搅拌反应3h。反应完毕后，用活性炭脱色，然后用盐酸调节pH值至2.5~3.0，降温至0℃以下析晶，离心、干燥得氨噻肟酸粗品。
(3)将氨噻肟酸粗品在乙醇中加热回流6h，降温至0℃以下析出晶体，离心、干燥即得到氨噻肟酸精制产品，纯度99.30%，收率80.0%，熔点182.3~183.6℃。
[1]CN103012313A
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