对氰基苯甲酸，英文名为4-Cyanobenzoic acid，常温常压下为白色至黄米色固体粉末，具有显著的酸性和苯甲酸类物质的通用理化性质，它难溶于水和低极性有机溶剂，可溶于醇类溶剂和二甲基亚砜。对氰基苯甲酸是一种苯甲酸类化合物，它是对苯二甲酸类衍生物的合成前体，在基础有机化学研究领域中有着较好的应用。
图1 对氰基苯甲酸的酰氯化反应
往一个干燥的圆底烧瓶(25.0 mL)中加入对氰基苯甲酸(7.0 mmol, 1.0 eq)，干燥的二氯甲烷(21.0 mL)和催化量N,N-二甲基甲酰胺(3.0滴)，然后将所得的反应混合物冷却至0°C并将其在该温度下搅拌10分钟。然后往上述反应混合物中缓慢地加入草酰氯 (10.5 mmol, 1.5 eq.)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌反应大约4~5h，反应结束后将所得的反应混合物直接在减压下进行浓缩以除去有机溶剂，所得的剩余物可直接使用，无需进一步提纯。
对氰基苯甲酸主要用作有机合成中间体和医药分子基础原料，它可借助氰基单元和羧基基团的化学转化性质应用于药物分子贝曲沙班的制备。贝曲沙班是一种口服抗凝药物，可作为直接因子Xa抑制剂，它是FDA批准的药物分子，可用于预防因急性疾病住院且有血栓栓塞并发症风险的成人的静脉血栓形成。
[1] Li, Hao-Ran; et al Chemical Science,2024,15,8156-8162.
对氰基苯甲酸是一种白色粉末固体，具有熔点为59～61 ℃的特点，微溶于水，易溶于有机溶剂。它是一种合成医药、农药的重要中间体，也是合成液晶材料的主要原料。随着当前液晶材料市场需求的增加，对氰基苯甲酸的应用前景非常广阔。
图1展示了对氰基苯甲酸的合成路线。
方法一：将醛（0.50 mmol）溶解在环己烷（10 mL）中，加入PB-SiO2-KMnO4（0.75 g，0.75 mmol）。在65°C下搅拌20小时后，冷却并加入Na2S2O3（0.50 mmol）。在室温下搅拌过夜，然后通过硅胶短垫过滤。沉淀物用己烷醚（5∶1）洗涤，并再次悬浮在10%MeOH-CHCl3（5.0mL）中。加入2M HCl乙醚（2.0mL）。在室温下搅拌1小时后，过滤混合物并用10%MeOH-CHCl3（20mL）萃取。将滤液和提取物合并并真空浓缩，得到产物对氰基苯甲酸。
方法二：在回流下搅拌醛1（5毫摩尔）在四氢呋喃（从LiAlH4新鲜蒸馏）（7.5毫升）、30%过氧化氢（1，1毫升，10毫摩尔）和氧化硒（IV）（0.28克，0.25毫摩尔）中的溶液，直到底物消失。通过使用二氯甲烷作为洗脱剂的TLC或通过GC控制反应进度。反应结束后，加入一小撮Pd/石棉（10%），真空蒸发溶剂，将残留物溶解在2.5%碳酸氢钠水溶液中，用乙醚（3x20ml）萃取。将有机层和水层分离。水层用盐酸酸化至pH 3-4，所得含有羧酸5-8的混合物用乙醚（3x20ml）萃取。用无水硫酸钠干燥提取物，真空除去乙醚，残留物为纯酸（5a-i，5k-r，7c，8a-f），或从水（6a，7b）、THF（6b，7a）、四氢呋喃-水（5:1）（5j）或氯仿-四氢呋喃（10:1）（6c）中重结晶。得到产物对氰基苯甲酸。
[1]阮华屹,张旺喜,徐保明等.对氰基苯甲酸甲酯的绿色合成[J].石油化工,2013,42(01):59-63.
[2]Takemoto, Toshiyasu; et al. Solid-supported reagents for the oxidation of aldehydes to carboxylic acids. Synlett (2001), (10), 1555-1556.
对氰基苯甲酸甲酯是一种重要的化工原料，具有广泛的应用价值。它可以作为止血芳酸的中间体，用于治疗纤维蛋白溶解过程亢进所致的出血。此外，它还是合成口服高选择性凝血因子Xa抑制剂贝曲西班的重要中间体。对氰基苯甲酸甲酯还是合成嘧啶类液晶显示材料的重要原料，具有低启动电压、宽向列温度范围和较宽的介晶区域等优点。
(1)对苯二甲酸单甲酯的制备：将甲醇和KOH加入反应瓶中，溶解后加入对苯二甲酸二甲酯，升温至回流反应，保温反应后减压蒸馏回收甲醇，得到对苯二甲酸单甲酯。
(2)4-氨甲酰基苯甲酸甲酯的制备：将对苯二甲酸单甲酯、甲苯、二氯亚砜和DMF加入反应瓶中，升温至回流反应，蒸馏回收甲苯后将酰氯滴加到冷却的氨水中，反应后过滤得到4-氨甲酰基苯甲酸甲酯。
(3)对氰基苯甲酸甲酯的制备：将4-氨甲酰基苯甲酸甲酯和三氯氧磷加入三颈瓶中，升温至回流反应，蒸馏回收三氯氧磷后倾入冰水中，过滤后重结晶得到对氰基苯甲酸甲酯。
［1］武汉珈汇精化科技有限公司. 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法:CN201911235656.0[P]. 2021-06-08.
4-胍基苯甲酸盐酸盐是合成急性坏死性胰腺炎治疗药甲磺酸萘莫司他的重要中间体，具有抗生育活性和合成避孕药的潜力。
传统工艺中，通过对氨基苯甲酸与硫氰酸铵反应生成对硫脲基苯甲酸，再与碘甲烷反应制得4-胍基苯甲酸盐酸盐。改进工艺中，使用乙醇回流处理，减少工作量并提高收率。此外，将溴乙烷代替碘甲烷可以降低生产成本并得到稳定的产物。
图1 4-胍基苯甲酸盐酸盐的合成路线图
对硫脲基苯甲酸的制备：将对氨基苯甲酸、硫氰酸铵和稀盐酸反应后，经乙醇洗涤和干燥得到黄色固体。
对-胍基苯甲酸盐酸盐的制备：方法一是将对硫脲基苯甲酸与溴乙烷反应后，经氨水处理和乙醇回流得到白色粉末。方法二是通过对氨基苯甲酸和单氰胺的反应制得固体产物。
在温度低于50℃时，收率较低；温度高于50℃时，收率基本无变化；过高的温度会增加副反应的发生。因此，最佳反应温度为50℃，收率达76.4%。
对氨基苯甲酸用量为0.35 mol，实验结果表明，30 mL浓盐酸用量最佳。分次加入单氰胺可以避免其水解，提高实验条件的控制性和重现性。
[1]US2010/29638 A1
4-(氨甲基)苯甲酸用作制备聚合物的单体或作为制备抗纤维蛋白溶酶试剂的原料以及作为用于治疗胃溃疡的药物西曲酸酯的主要成分。
制备4-(氨甲基)苯甲酸和其低级烷基酯的传统方法包括在氨的存在下用雷尼镍催化剂使4-甲酰基苯甲酸甲酯催化还原，或在氨的存在下用雷尼镍催化剂使甲基4-氰基苯甲酸催化还原，或用4-氯甲基苯甲酸甲酯与液氨反应。
一种制备4-(氨甲基)苯甲酸的方法，包括：
制备4-羧基苯甲醛或其烷基酯(4-甲酰基苯甲酸甲酯)；
使得所述4-羧基苯甲醛或其烷基酯(4-甲酰基苯甲酸甲酯)与羟胺反应，从而制备4-羧基苯甲醛肟或其烷基酯肟；
以及在氢氧化钠水溶液中使用氢气对4-羧基苯甲醛肟或其烷基酯肟进行催化还原。
根据本发明的制备方法，4-肟基甲基苯甲酸甲酯在碱的存在下反应，因此可使用相对低的氢气压力，并且纯化步骤也简单，因此使得4-(氨甲基)苯甲酸的制备成本低廉且收率较高。
CN102791677A
4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐是制备甲磺酸伊马替尼的一个关键中间体。甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓细胞白血病。它能够选择性结合于酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型，阻止酪氨酸激酶与ATP结合，从而降低酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤的发生。
方法1：将4-甲基哌嗪和对氯甲基苯甲酸在正丁醇中反应，然后通过减压浓缩和结晶得到4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。
方法2：将对氰基氯苄和甲基哌嗪在乙醇和水的混合溶剂中反应，然后经过酸碱中和和结晶得到4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。
[1] CN201510253597.5伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺
[2] CN201710135495.2一种4?(4?甲基?1?哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法
引言：
3-氰基苯甲酸甲酯的合成方法多种多样，主要包括通过氰化反应和酯化反应等步骤实现。探索这些合成路线不仅有助于提高产率，还能优化反应条件，从而推动其在有机合成和药物开发中的应用。
简介：
3-氰基苯甲酸甲酯是一种白色粉末固体，熔点为59～61 ℃，微溶于水，易溶于有机溶剂，是一种合成医药、农药的重要中间体，也是合成液晶材料的主要原料。随着当前液晶材料市场需求的增加，3-氰基苯甲酸甲酯的应用前景非常广阔。
合成方法：
1. 苯甲腈化合物酯化
（1）通过酯化反应方法制备 3-氰基苯甲酸甲酯主要是通过 3-氰基苯甲酸与不同的酯化试剂作用，得到目标产物。文献报道的酯化试剂一般有三种，甲醇（CH3OH）、碘甲烷（CH3I）、(三甲基硅烷基)重氮甲烷（Me3SiCHN2）。
（2）文献中最常见的反应是 3-氰基苯甲酸与甲醇的酯化。Maugeri Caterina等人在新型抗病毒治疗药物的研究过程中用 N,N-二甲基吡啶胺（4-DMAP）作催化剂，二环己基碳二亚胺（DCC）或者 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC）作脱水剂，使 3-氰基苯甲酸与甲醇发生酯化反应，得到目标产物，收率 74%。此反应使用的催化剂多，价格昂贵。
（3）一些研究者通过使用乙二酰氯或氯化亚砜对3-氰基苯甲酸进行酰化，然后在二氯甲烷中与甲醇进行室温酯化反应，成功合成了3-氰基苯甲酸甲酯，收率可高达90%。这种方法由于酰氯与醇的酯化反应较为高效，常用于高收率的合成。然而，乙二酰氯在酰化过程中具有较高的危险性，操作难度较大。
（4）Coulter和Thomas将(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶解在乙醚中，随后将其加入含3-氰基苯甲酸的二氯甲烷溶液中。在搅拌反应1小时后，滴加乙酸直至黄色消失，最后通过减压去除溶剂，得到了3-氰基苯甲酸甲酯，收率为62%。同时，Nell和Peter将3-氰基苯甲酸溶解在甲苯与甲醇的混合液中，将(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶于正己烷中，在室温下搅拌反应即可获得产品，其收率达到100%。
（5）三甲基硅烷化重氮甲烷作为酯化试剂也是比较常见的，而且有时候反应收率较高，但它的毒性限制了它的应用。
（6）Wilde Richard及其团队将3-氰基苯甲酸与碳酸钾加入到DMF溶剂中，并与碘甲烷混合，在室温下搅拌5小时以完成反应。反应后的粗品经过水洗处理，并用甲醇-水溶液进行重结晶，最终得到的产率为75%。需要注意的是，此方法中使用的碘甲烷成本较高。
2. 苯甲酸甲酯化合物氰基化
（1）采用氰基化的合成方法得到3-氰基苯甲酸甲酯与3-氰基苯甲酸，合成方法有很多类似的地方，目前文献报道的是用亚铁氰化钾K4Fe (CN)6[59,60]和氰化锌Zn(CN)2反应。
（2）Yeung, Pui Yee 小组在研究钯催化氰基化的反应制得了 3-氰基苯甲酸甲酯。在醋酸钯和 2-[2-(二环己膦基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚的共同催化作用下，加热条件下使亚铁氰化钾与 3-[(甲基磺酰基)氧基]苯甲酸甲酯或对氯苯甲酸甲酯反应经多步反应制得 3-氰基苯甲酸甲酯，收率分别为 67%和 78%。
（3）Stazi, Federica等人用 3-溴苯甲酸甲酯和氰化锌反应，使用三种催化剂，反应 24 小时可得到目标产物。
参考：
[1]阮华屹. 3-氰基苯甲酸（甲酯）合成工艺研究[D]. 湖北工业大学, 2013.
[2]阮华屹,张旺喜,徐保明,等. 3-氰基苯甲酸甲酯的绿色合成 [J]. 石油化工, 2013, 42 (01): 59-63.
引言：
3-氰基苯甲酸甲酯是一种具有重要应用潜力的有机化合物，属于苯甲酸酯类衍生物。它常作为合成其他化合物的中间体，在药物开发和材料科学等领域中发挥着关键作用。
简介：
3-氰基苯甲酸甲酯，英文名称：Methyl 3-Cyanobenzoate，CAS：13531-48-1，分子式：C9H7NO2。3-氰基苯甲酸甲酯是一种重要的有机合成中间体。广泛应用于制备心血管类药物(XR-9051，英国Xenova公司)、抗生素、镇痛药以及神经系统调节类药物等(CN1316416A)，也是合成液晶材料的重要原料。
1. 应用
以 3-氰基苯甲酸甲酯为原料合成的 PTC124，可用于治疗杜兴型肌营养不良和囊性纤维化。
2006 年美国PTC 药物公司通过高通量筛选开发出了一种新药PTC124，其化学名称为3-[5-2-氟苯基-[1,2,4]噁二唑-3- 酰] 苯甲酸（3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazole-3-yl]-benzoic acid），分子式为C15H9FN2O3，相对分子质量为284.24，此物质类似于氨基糖苷类或其它临床开发的药物结构。PTC124在DMD或CF病人中取得了不错的疗效，在部分西方和欧美的国家里已进入三期临床实验阶段。该药的发明，为这两种难以治愈的疾病带来了福音。此外有研究结果显示，它还可能对其它上千种遗传性疾病有效。PTC124针对的是特定类型的突变，发生突变的基因不一样，造成的症状也不一样。这使得PTC124可能对一系列遗传性疾病有疗效。
在专利中，研究者用3-氰基苯甲酸甲酯和盐酸羟胺反应，得到的中间体与邻氟苯甲酰氯缩合得到3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-苯甲酸。合成图如下：
2. 合成
以3-醛基苯甲酸甲酯为原料，与盐酸羟胺反应生成3-甲氧羰基苯甲醛肟中间体，中间体经脱水制得3-氰基苯甲酸甲酯。具体如下：
（1）室温下，向装有NaOH的四口烧瓶中加入盐酸羟胺水溶液，搅拌均匀，然后边搅拌边滴加3-醛基苯甲酸甲酯的乙醇溶液，有固体析出，继续搅拌反应。反应过程中每隔一段时间用液相色谱仪测定烧瓶中3-醛基苯甲酸甲酯的含量。当前后两次试样检测的3-醛基苯甲酸甲酯的含量不变时，停止反应。去除料液中的溶剂得到粗产品，粗产品经水洗、抽滤、干燥即得中间体3-甲氧羰基苯甲醛肟。
（2）在装有分水器和温度计的三口烧瓶中，加入中间体3-甲氧羰基苯甲醛肟和脱水剂乙酸酐，加热脱水得到油状物，经水洗、抽滤、干燥得3-氰基苯甲酸甲酯固体。用甲醇重结晶得到黄色砂状晶体，熔点为59.4～60.3 ℃。经HPLC分析，产品纯度大于98%（w）。
（3）该反应的优化条件为：n（3-醛基苯甲酸甲酯）∶n（盐酸羟胺）∶n（NaOH）∶n（乙醇）∶n（乙酸酐）=1.0∶1.5∶1.8∶6.0∶1.5，脱水温度130～140 ℃。粗品重结晶后产品纯度可达98%（w），3-氰基苯甲酸甲酯的收率达95.1%。
参考：
[1]阮华屹. 3-氰基苯甲酸（甲酯）合成工艺研究[D]. 湖北工业大学, 2013.
[2]阮华屹,张旺喜,徐保明,等. 3-氰基苯甲酸甲酯的绿色合成 [J]. 石油化工, 2013, 42 (01): 59-63.
[3]荆州市腾飞化工有限公司. 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法. 2010-11-24.
基本性质
◆化学式：C7H7NO2
◆名称：4-aminobenzoic acid、4-氨基苯甲酸、对酸、PABA
◆外观：纯的对胺基苯甲酸熔点187-189℃，白色针状单斜棱晶，暴露于空气中或可见光之下，容易氧化变黄，因此市售品常为淡棕黄色晶体。
◆溶解度：易溶于沸水，可溶于乙醇、乙醚、乙酸乙酯和冰醋酸，微溶于水及苯，不溶于石油醚。是两性物质，可溶于酸、硷溶液中。
製备
对胺基苯甲酸（PABA）是苯甲酸的苯环上的对位被胺基取代后形成的化合物。
◆甲苯硝化生成对硝基苯甲酸后、用铁粉／盐酸催化：
◆以对甲基苯胺为原料，经乙醯化、氧化、水解製得。
生物作用
◆对胺基苯甲酸是细胞生长和分裂所必需的物质叶酸的组成部分之一，在酵母、肝脏、麸皮、麦芽中含量甚高。对胺基苯甲酸也可以帮助维他命B5（泛酸）的利用而消除忧郁、压力和紧张，并帮助红血球的製造和蛋白质的代谢。
◆磺胺类药物作为对胺基苯磺醯胺（结构如下）的衍生物，因为和对胺基苯甲酸结构、分子大小和电荷分布类似，因此可以在二氢叶酸合成中取代对胺基苯甲酸，阻断二氢叶酸的合成。这导致微生物的叶酸合成受阻，进而影响微生物细胞的生长和分裂过程。
◆细胞质中对胺基苯甲酸在葡糖醛酸基转移酶的催化下可逆转化为葡糖醛酸酯，因此植物中全部或大部分对氨基苯甲酸都发生了酯化，这可能是植物对对氨基苯甲酸的一种贮存和运输形式。
用途
◆化学试剂、有机合成原料、染料、药物的中间物质，例如：活性红M-80、M-10B、活性红紫X-2R等染料和氰基苯甲酸、对羧基苄胺。
◆曾经做为防晒剂或其衍生物，譬如对二甲胺基甲酸辛酯（Padimate O）是优良的防晒剂，但也有结果发现，对胺基苯甲酸，可吸收UVB，后来发现PABA也是一种感光剂，反而会增加吸收光晒度。
◆可做药物参剂，减缓烧伤及烫伤的疼痛、具皮肤保湿功能，
参考资料：
1. http://www.hf123.com/Moon_cake_&_PABA.htm
2. http://zh.wikipedia.org/wiki/%E5 ... F%E7%94%B2%E9%85%B8
3. http://baike.baidu.com/view/446780.htm
2,3,4,5,6-五氟苯甲酸是一种常用的有机合成和医药化学中间体。它具有强酸性和含有五氟苯基单元，可用于引入五氟苯基单元到目标分子中，从而改变分子的性质，增强其药物活性或其他生物活性。
2,3,4,5,6-五氟苯甲酸是苯甲酸类衍生物，可通过氰基水解或苄醇类化合物氧化得到。它具有比普通苯甲酸更强的酸性，这是由于五个强吸电子的氟原子的存在导致负电荷在苯环上更稳定，易于释放负离子（H+），从而增强了酸性。它还可以在脱水剂的作用下发生脱水缩合反应生成酸酐类衍生物，或在二氯亚砜的作用下发生酰氯化反应得到酰氯衍生物。
图1 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的酯化反应
在一个干燥的100毫升反应烧瓶中，可以将苯甲酰甲基溴和2,3,4,5,6-五氟苯甲酸溶于无水乙腈溶液中，并缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺。在搅拌的条件下反应3小时，通过TLC点板监测反应进度。反应结束后，通过真空浓缩蒸发反应溶剂，再通过硅胶柱层析法对残留物进行分离纯化，即可得到目标产物分子。
2,3,4,5,6-五氟苯甲酸由于其酸性较强和含有五氟苯基单元，在药物研发和其他生物活性分子的设计中具有重要的应用价值。通过羧基的化学转化性质，可以引入五氟苯基单元到目标分子中，从而改变分子的性质，增强其药物活性或其他生物活性。
[1] Doi, Ryohei; et al Chemistry Letters (2021), 50(6), 1181-1183.
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