将碳氢键替换为碳氘键可以提高化学稳定性,对药物的代谢和药效有独特的作用。氘代药物已经获得FDA批准,并且越来越多的公司和研究者投身于氘代药物的研究。同时,引入氘原子可以改变药物的性质,并作为一种新药申请。由于这个优势,氘代技术受到广泛关注。然而,传统的氘代甲胺盐酸盐合成方法存在一些问题,需要开发一种简便高效的制备方法。
氘代甲胺盐酸盐
化合物2的合成
在0℃下,向25ml DMF中加入Boc保护的苄胺,然后滴加NaH,搅拌30min后滴加溶解于5mL DMF中的TsOCD3,将反应混合物加热至室温,通过薄层色谱分析确定反应完成后,加入饱和氯化铵淬灭反应。用EA和水萃取,干燥后得到粗产物。经过硅胶柱色谱分离得到化合物2。
化合物3的合成
将化合物2溶于EA中,逐滴加入HCl/EA溶液,加热至室温反应。经薄层色谱分析确定反应结束,浓缩得到化合物3。
制备氘代甲胺盐酸盐
在氢气保护下,将化合物3和钯碳加入甲醇中,脱去苄基后,过滤蒸发得到氘代甲胺盐酸盐。
[1] 王鹏, 任翔宇, 崔梦园, 徐艳琪, & 刘天广. 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法.
[2] 石开丁. 一种邻联苯甲胺盐酸盐的制备方法. CN, CN103396322 A.
[3] 张宇, 徐子帅, 阮健, 王小龙, 张路遥, & 罗军. (2019). 甲胺盐酸盐/发烟硝酸体系中dpt硝解-亚硝解反应制备mnx. 含能材料, 27(02), 119-124.
氘代甲胺盐酸盐是一种含有氘原子的化学合成中间体,可用于制备药用化合物,提高分子的化学稳定性和药效。下游产品有很多,例如BMS-986165等等。
在有机化学反应中,六氟异丙醇(HFIP)作为一种特殊的含氟溶剂,被广泛用于活化底物和试剂。目前,合成氘代甲胺盐酸盐的主要途径是以卤代氘代甲烷或对甲苯磺酸甲酯-D3为氘甲基供体,经Gabriel反应得到氘代甲胺盐酸盐;或者以氘代甲基化试剂与苄胺反应得到N-氘代甲基苄胺中间体后,再经Pd/C还原得到目标产物。然而,氘代甲基化试剂的反应活性较高,通常会产生多取代的副产物,增加了后处理纯化难度和原材料成本。
为解决上述问题,专利 CN118084674A 提供了两种高效制备氘代甲胺盐酸盐的方法,其中一种是以三氟甲磺酸甲酯-D3(CD3OTf)为氘甲基供体,利用六氟异丙醇作为溶剂,在室温下将苄胺选择性单甲基化,降低了多取代副产物的产生,实现了高氘代甲胺盐酸盐的高效制备。另一种方法是利用该氘甲基供体试剂与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Gabriel反应,实现了高氘代甲胺盐酸盐的高效制备。
具体步骤如下:
S1、在室温下,将三氟甲磺酸甲酯-D3和苄胺溶于六氟异丙醇溶剂中,搅拌后缓慢滴加三乙胺,室温下反应至原料消耗完后停止,向反应液中加入蒸馏水,然后用DCM萃取分液,有机相用无水硫酸钠干燥,除去溶剂得粗产物N-氘代甲基苄胺,经过硅胶色谱柱分离得到N-氘代甲基苄胺:
S2、将N-氘代甲基苄胺溶于乙醇中,加入10%钯炭,氢气置换后升温反应,反应结束后滴加4M的盐酸/乙酸乙酯溶液,搅拌1h后,将反应液过滤,收集滤固干燥,得氘代甲胺盐酸盐。
氘代甲胺及氘代甲胺盐酸盐是一种重要的化学合成的中间体,可以用于药用化合物。
例如,已知ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂,之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性,因此它被称之为多激酶抑制剂,具有双重抗肿瘤作用。
索拉非尼(Sorafenib),商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂,由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现,2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌,2006年11月在中国上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用,例如高血压、体重减轻、皮疹等。
在索拉非尼衍生物的制备过程中,需要使用氘代甲胺,然而本领域中现有的制备工艺或者步骤较为复杂,或者制备成本,因此,本领域需要开发简便、高效和/或价廉的制备氘代甲胺及其盐的方法。
CN102190587A公开一种氘代甲胺或其盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:(al)在惰性溶剂中,在催化剂存在下,将邻苯二甲酰亚胺与氘代甲醇反应,形成N-(l, 1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺;或者(^)在惰性溶剂中,将邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐与式A化合物进行反应,/PZ-S-O-CD3O ㈧R/=\式中,Z为CH3, O-OT3或其中R为甲基、硝基或卤素(F、Cl或Br),从而形成>N- (1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺;ON-CD3 O步骤(b):将N-(l,l,l-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺与酸反应,形成氘代甲胺盐;以及任选的步骤(c):将氘代甲胺盐与碱反应,形成氘代甲胺。
氘代甲醇是一种重要的化学原料和氘代药物中间体。它在化学合成中被广泛应用于实验研究工作,并且近年来在氘代药物研究中也得到了广泛应用。目前有许多氘代药物正在进行临床研究,如氘代丁苯那嗪、氘代文拉法新、氘代托法替尼等。
一种制备全氘代甲醇的方法是通过开启氘气和一氧化碳的阀门,以一定的体积比进行预混。然后,在一定的压力下,通过催化剂床层进行连续循环反应,最终得到全氘代甲醇。
氘代甲醇可以用于制备氘代二甲胺盐,这是一种广泛应用的有机化工原料,常用于医药和农药中间体的合成。此外,氘代甲醇还可以作为氘代药物的合成原料。
制备氘代二甲胺盐的方法包括制备对甲苯磺酸氘代甲酯和N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯,然后将其反应制得氘代二甲胺盐酸盐。
[1][中国发明]CN201810159452.2一种全氘代甲醇的制备方法
[2][中国发明]CN201711130719.7一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法