4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(IV)是合成伏立康唑(V)的关键中间体。为了合成这种中间体，需要使用氟代丙酰基乙酸乙酯。伏立康唑是一种新型广谱三唑类抗真菌药，通过抑制真菌中的14α-甾醇去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。
方法1：在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃、60%氢化钠和1-氟-2-丁酮，经过一系列步骤后得到氟代丙酰基乙酸乙酯。
方法2：在三口瓶中加入THF、乙醇钠、三乙胺、2-氟乙酸乙酯和丙酰氯，经过反应和精馏得到氟代丙酰基乙酸乙酯。
氟代丙酰基乙酸乙酯可用于制备6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，通过一系列反应得到该产物。
[1]CN201610616248.X一种α-氟代丙酰乙酸酯的制备方法
[2]CN201410097617.X一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
通过合成6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮并探讨其应用，期望为新型药物的研发提供有益信息。
背景：6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮，英文名称：4-Ethyl-5-fluoro-6-hydroxypyrimidine，CAS：137234-87-8，分子式：C6H7FN2O，外观与性状：白色或灰白色固体。6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮是一种嘧啶衍生物，用于制备生物活性化合物，如广谱三唑类抗真菌药物。
1. 合成：
以氟代乙酸乙酯为原料合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑。中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是:n(氟乙酸乙酯):n(丙酰氯)=1．10:1,回流反应4 h,收率32％;6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(EFPO)的合成条件是:n(FPEA):n(甲脒乙酸盐)=1:1．18,在0℃反应1 h,收率51．9％。具体步骤如下：
（1）氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（2）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护和室温下,向干燥的1 L三口瓶中加入25 g甲醇钠、150 mL甲醇,冰盐浴冷却至—5℃,滴加由39 g氟代丙酰基乙酸乙酯(2)、25g甲脒乙酸盐、500 mL甲醇配制成的溶液。滴毕,在0℃反应1h。升至室温并搅拌24 h后,加热升温至回流反应0.5 h,冷却至室温,加入30 g乙酸。浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解。过滤,浓缩滤液,柱层析,收集产物。将产物浓缩,加入少量异丙醚。过滤,干燥后得化合物(3)17.6 g,收率51.9%。
2. 应用：合成伏立康唑。
伏立康唑(Voriconazole),商品名Vfend,化学名称(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种新型的三唑类抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好,用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗。可通过6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮制备伏立康唑，具体方法如下：
在0℃，往甲醇钠的甲醇溶液中，加入α-氟丙酰基乙酸乙酯和甲脒乙酸盐的甲醇溶液，环合得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮,将其和三氯氧磷一起回流反应，氯化得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，将其溶于四氢呋喃，在-70℃下，滴加到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中，搅拌3h后，加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液，反应得3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，将其溶于乙醇，加入10%钯-碳和乙酸钠，加氢脱氯，再经拆分得伏立康唑。
参考文献：
[1] 倪生良,沈荣明,夏平,等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工,2006,23(4):33-36. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2006.04.011.
[2] 李磊. 一种伏立康唑的制备方法. 2015-07-01.
制备4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶是一个关键的过程，，在本文中，我们将探讨其制备方法，以帮助读者更好地理解4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制备原理和技术。
简述：4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，英文名称：4-Chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine，CAS：137234-74-3，分子式：C6H6ClFN2。4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶是一种嘧啶衍生物，用作制备生物活性化合物的构建块，如广谱三唑类抗真菌剂。
合成：
1. 方法一：
（1）氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（2）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（3）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护和室温下,向干燥的1 L三口瓶中加入25 g甲醇钠、150 mL甲醇,冰盐浴冷却至—5℃,滴加由39 g氟代丙酰基乙酸乙酯(2)、25g甲脒乙酸盐、500 mL甲醇配制成的溶液。滴毕,在0℃反应1h。升至室温并搅拌24 h后,加热升温至回流反应0.5 h,冷却至室温,加入30 g乙酸。浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解。过滤,浓缩滤液,柱层析,收集产物。将产物浓缩,加入少量异丙醚。过滤,干燥后得化合物(3)17.6 g,收率51.9%。
2. 方法二：
以价格便宜的a?氯代丙酰乙酸乙酯或者a?氯代丙酰乙酸甲酯为原料，经过关环后，用氟化钾氟代，最后用氯化亚砜氯代得到高收率的6?乙基?5?氟?4?氯嘧啶，反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产。具体步骤如下：
（1）6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备：
在反应温度下，反应原料A为2-氯-3-氧代戊酸乙酯，反应原料B为醋酸甲脒，在反应溶剂中，在碱的作用下进行环合反应，反应时间为10～24小时；经过蒸馏、萃取和重结晶，得到产物6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶；
（2）6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备：
6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶与氟化钾在反应溶剂中反应，反应时间为18～24小时，反应温度为240～250℃，经过蒸馏、萃取和重结晶得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶；
（3）6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备：
6-乙基-5-氟-4羟基嘧啶与氯代试剂在反应溶剂和催化剂下发生氯代反应，生成6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，氯代反应温度为80～90℃；反应时间8～12小时，经过萃取、干燥、精馏步骤，得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶。
参考文献：
[1] 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司. 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法. 2020-06-02.
[2] 倪生良,沈荣明,夏平,等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工,2006,23(4):33-36. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2006.04.011.
2,6-二氯-5-氟烟酸是一种合成第3代喹诺酮类药物的重要中间体，也可用于合成依诺沙星、氟啶酸、环丙氟啶酸、吡氟啶酸和托氟沙星等药物。
通过反应方程式可以得到氟乙酸乙酯。
通过反应方程式可以得到2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶。
通过反应方程式可以得到2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶。
通过反应方程式可以得到2,6-二氯-5-氟烟酸。
一种工业化制备2-氯-5-氟-烟酸的方法，通过催化加氢方法先脱去2,6-二氯-5-氟-烟酸上的两个氯原子，然后经氮氧化得到氮氧化5-氟-烟酸，最后使用氯化剂处理后得到2-氯-5-氟-烟酸。
一种吉米沙星主环化合物的合成方法，通过将2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐在一定压力下通入CO2，经过一系列反应得到吉米沙星主环化合物。
[1] [中国发明] CN201110284584.6 喹诺酮中间体的合成工艺
[2] CN200310109199.3 2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法
[3] [中国发明,中国发明授权] CN201010254894.9 吉米沙星主环化合物的合成方法
1-烯丙基环丙磺酰氯是一种有机中间体，可用于酰化反应，常用于制备磺酰胺产物。有文献报道1-烯丙基环丙磺酰氯可用于制备MEK抑制剂如1-烯丙基-N-(2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺。
将环丙烷磺酰氯溶于过量的n-BuOH并将反应混合物冷却至0℃，随后滴加吡啶。将该混合物加热并搅拌36小时。减压除去溶剂，并将所得固体溶于氯仿。用水、盐水清洗有机相，干燥后浓缩获得产物。
在低温下，向1-丁基环丙烷磺酸酯的THF溶液中缓慢添加丁基锂。搅拌后，添加烯丙基碘化物的THF。反应混合物在低温下搅拌，并在室温下继续搅拌。减压蒸发挥发物，并使用二氯甲烷萃取残留物。用水清洗萃取物，干燥后除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残留物，获得无色油状产物。
将含1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯和硫氰酸钾的二甲醚和水混合物加热回流过夜。用乙酸乙酯萃取混合物，并减压蒸发水相，得到粗产物。
将1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾溶液、亚硫酰氯和DMF溶液加热回流。减压蒸发挥发物，并缓慢添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析纯化残留物，获得产物。
[1] [中国发明] CN200910146822.X 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺MEK抑制剂
2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯是一种有机化合物，化学式为C9H7F3O2。它是一种酯类化合物，具有苯环结构，并在2位含有甲基（-CH3）基团，在3位含有三氟甲基（-CF3）基团。苯甲酸甲酯部分是由苯甲酸（C7H6O2）和甲醇（CH3OH）反应生成的酯。它的外观是无色液体。
图一 2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
2-甲基-3-（三氟甲基）苯甲酸（2.45g，12mmol）溶于DMF（20mL）中，加入碳酸钾（4.98g，36mmol），并在室温下搅拌30分钟。逐滴加入碘甲烷（1.13mL，18mmol），继续搅拌，反应过夜。加入100毫升乙酸乙酯和100毫升水，振荡均匀，分离有机层；水层用乙酸乙酯（50mL×。合并有机相，用饱和盐水（100 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。得到黄色液体。通过硅胶柱色谱法纯化（石油醚/乙酸乙酯（V/V）=20/1）。得到2.32g无色液体2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，产率：88.6%[1].
图二 2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向（S） -3-环戊基-N-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-（1-氧代-4-三氟甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-基）-丙酰胺和2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸（Apollo，1g，4.90mmol）的甲醇（20ml）溶液中加入浓硫酸（0.5ml），将所得混合物加热回流过夜。将冷却后的反应混合物浓缩并用水（25ml）和饱和碳酸氢钠溶液（25mL）稀释。用乙酸乙酯（50mL）萃取混合物，合并有机相，用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤混合物并蒸发，得到2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯（0.95克，4.35毫摩尔，89%）；核磁氢谱（300 MHz，CDCl3）δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.72-8.01 (m, 2H)[2].
图三 2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成2
在5 ml二甲基甲酰胺中悬浮3-碘-2-甲基苯甲酸甲基酯（0.80 g，2.90 mmol）和碘化铜（I）（0.12 g，0.63 mmol），并将氟磺酰基（二氟）乙酸甲酯（1.0 ml，7.91 mmol）加入悬浮液中，将混合物在80°C下在氩气气氛下搅拌6小时。冷却后，将碘化铜（I）（0.18 g，0.95 mmol）和氟磺酰基（二氟）乙酸甲酯（2.0 ml，15.8 mmol）进一步加入混合物中，并在80°C下搅拌10小时。反应结束后，向反应溶液中加入戊烷，除去沉淀物后，用水洗涤滤液两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液一次，用无水硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，得到0.62g 2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，为无色透明的油状产物[2].
图四 2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成3
[1]胡双华,林寨伟,崔柏成.一种哒嗪酮衍生物及其用途[P].广东省:CN202010994695.5,2022-01-04.
[2]Berthel J S ,Kester F R ,Orzechowski L .ISOINDOLINONE DERIVATIVES[P].US201213455169,2012-11-08.
环丙甲醛是一种有机化合物，化学式为C4H6O，是环丙烷的一个氢被甲酰基取代的产物。它是无色至黄色的液体，可溶于水及一些有机溶剂。
环丙甲醛可由9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、二(二乙氨基)氢化铝、1,1,2-三甲基丙基溴代甲硼烷二甲基硫醚配合物等还原剂还原环丙基甲酸制得。高碘酸、重铬酸钠、3-亚碘酰苯甲酸、硝酸铈铵、氧气等氧化剂氧化环丙基甲醇也能得到环丙甲醛[1]。
丁二酸二乙酯的酮醇缩合反应可以得到2-羟基环丁酮，它可以被氢化铝锂还原为1,2-环丁二醇，再在三氟化硼二丁醚缩环，可以得到环丙基甲醛：
图1 环丙甲醛的合成反应式
2,3-二氢呋喃在加热、加压下经氧化铝催化下发生重排反应，也能得到环丙甲醛，副产物是反式巴豆醛。
环丙甲醛可以发生醛的特征反应，如加氢还原为环丙基甲醇或氧化为环丙基甲酸；它和苄胺在对甲苯磺酸的催化下缩合，得到N-(环丙基亚甲基)苄胺，在该体系中，加入二硼酸可以将亚胺加氢为胺；和氰乙酸乙酯发生Knoevenagel缩合反应，生成2-氰基-3-环丙基-2-丙烯酸乙酯。在三氟化硼乙醚的存在下，它和2-叠氮基乙醇于二氯甲烷中反应，可以得到2-环丙基-4,5-二氢噁唑。环丙甲醛和二环戊基锌反应，可以得到α-环丙基环戊基甲醇。
环丙甲醛和正丙胺缩合后氢化，得到N-(环丙基甲基)丙胺，它再与4-氯-3,5-二硝基三氟甲苯反应，可以得到除草剂环丙氟灵。
环丙甲醛具有刺激性，容易引起呼吸系统、眼睛和皮肤的刺激和损伤；长时间接触或吸入环丙甲醛可能导致呼吸系统疾病、过敏反应或癌症等；使用和储存环丙甲醛时应注意防护措施，避免直接接触；在工业生产环境中，应采取必要的安全措施，如佩戴防护手套、呼吸面具和安全眼镜，确保通风良好。
[1]Li, Li. Shaken not stirred; oxidation of alcohols with sodium dichromate. Tetrahedron Letters (Elsevier BV). 2006, 47 (3): 311–313.
2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸作为一种重要的化合物，在医药领域具有广泛的应用价值。本文将探讨2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的具体应用，以供相关研究人员参考。
背景：2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸(2，4，5－ Trifluoro－3－Methoxy Benzoic Acid，1)白色结晶体，是合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等新喹诺酮类抗菌药的关键中间体。目前，有关2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸合成工艺的研究有很多：（1）以四氟邻苯二甲酰亚胺为原料；（2）以2，3，4，5，6－五氟苯甲腈为原料；（3）以2，3，5，6－四氟－4－甲氧基硝基苯为原料；（4）以四氟邻苯二甲酸为原料；（5）以N－苯基四氯邻苯二甲化合物酰亚胺为原料等。
应用：
1. 合成加替沙星
加替沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药物，由化学合成而成，具有广泛的抗菌谱，特别对革兰氏阳性菌表现出强大的抗菌活性。该药物最早于2002年在国内获得批准，主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染以及由淋球菌感染引起的性传播疾病。
以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化、缩合、水解脱羧得2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，然后再与原甲酸三乙酯进行缩合、烯胺化、环合得到中间体1－环丙基－6，7－二氯－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，再经过水解反应，然后与2－甲基哌嗪缩合得到产品加替沙星。
2. 合成巴洛沙星
巴洛沙星适用于治疗由非典型病原体引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性和肺炎等呼吸系统感染，同时也可用于治疗前列腺炎、附睾炎、膀胱炎、肾盂肾炎、淋球菌性尿道炎等泌尿生殖系统感染等疾病。
以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化、缩合(丙二酸乙二酯)、β－酮酯化、乙氧甲叉化，然后经过环丙胺置换及环化得中间 体1－环丙基－6，7二－氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，中间体在经过酰胺化后与3－甲氨基哌啶缩合制备得到1－环丙基－6－ 氟－1，4－二氢－8－甲氧基－7－(3－甲胺基－1－ 哌啶基)－4－氧代－3－喹啉甲酰胺，最后水解后得到产品巴洛沙星。
3. 合成莫西沙星
莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它对常见的呼吸道病原体，如嗜血流感杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都表现出较强的抗菌活性。
以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰氯化后，在三乙胺溶液中与丙二酸单钾盐单乙酯发生缩合反应得到中间体(2，3，5－三氟－4 －甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯。在醋酐中β－酮酸酯与原甲酸乙酯回流，发生缩合反应生成3－乙氧基－2－ (2，4，5－三氟－3－甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯后，再与环丙基胺经加成－消除反应生成3－环丙胺基－ 2－(2，4，5－三氟－3－甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯，后者在DMF溶液中与氢氧化钠关环得到1－环丙 基－6，7－二氟－8－甲氧基－1，4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，再在吡啶中用cis－(S，S)－ 2，8－二氮杂双环－［ 4.3.0］ 壬烷选择性取代其氟原子到1－环丙基－7－{(S，S)－2，8－二氮杂双环［ 4.3.0］壬烷－8－基}－6－氟－8－甲氧基－1，4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯。最后，在浓盐酸和冰醋酸中回流水解得到产品莫西沙星。
参考文献：
[1]田强,祁子丁,蒋兴志等. 医药中间体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路线及应用研究进展 [J]. 云南化工, 2022, 49 (08): 22-24+29.
[2]黄生建. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成 [J]. 山东化工, 2013, 42 (01): 11-12. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2013.01.004
了解盐酸环丙沙星的合成方法对于深入理解其生产过程和质量控制至关重要。
简述：盐酸环丙沙星是德国bayer公司于1983年研制的氟喹诺酮类抗菌优秀药物，具有广谱抗菌作用，用于泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠感染、禽霍乱、禽伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等。通过抑制细菌DNA旋转酶，使DNA复制、合成、转录、修复受理而起到抑菌作用。因其广谱，副作用小，高效且价廉，已在多国上市，成为世界畅销药。现在较为普通的工业化方法是以环丙羧酸为原料，合成方法有直接取代法、先取代再水解法、先取代再脱水及先制中间体，再经取代、水解制得。
制备：
以氟氯苯乙酮(2，4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合得2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯，再用原甲酸三乙酯烯化，环丙胺胺化得2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙基胺基丙烯酸乙酯，最后经环合、引入哌嗪基、成盐而得到环丙沙星。具体如下：
（1）2，4二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(1)的合成
于250 mL反应瓶中加入甲醇钠21.6 g(0.40 mol)，蒸干呈白色粉状固体，加碳酸二乙酯45 g，升温至回流，滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮10.3 g(0.05 mol)与30 mL碳酸二乙酯组成的混合物，回流反应3 h，并不断蒸出生成的乙醇。反应毕，减压除去碳酸二乙酯，残余物加水40 mL，环己烷35 mL，冷至15 ℃以下，滴加浓盐酸25 mL，升温回流20 min，冷却分层，环己烷层用水洗涤，水层用环己烷10 mL、5 mL提取2次，合并环己烷层，干燥，过滤，室温干燥得产品12.8 g，收率92.22 %。
（2）2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3环丙基胺基丙烯酸乙酯(2)的合成
于250 mL反应瓶中加入(1)28.0 g(0.10 mol)，原甲酸三乙酯22.2 g(0.15 mol)及乙酐30.6 g(0.30 mol)，搅拌下缓缓升温至140 ℃反应3 h，减压除去生成的乙醇，向残余物中加入无水乙醇120 mL，在0 ℃左右滴加环丙胺8.6 g(0.15 mol)，加毕室温反应1.5 h，抽滤，重结晶，得27.8 g，收率80.07 %，mp89 ℃～90 ℃。
（3）1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)的合成
于250 mL反应瓶中依次加入(2)17.3 g(0.05 mol)，碳酸钠8.5 g(0.08 mol)，DMF100 mL，加毕，回流反应1.5 h，蒸出DMF，残余物加氢氧化钠6 g(0.15 mol)，纯化水80 mL，回流反应2 h，热过滤，滤液用盐酸酸化至pH1～2，抽滤，用正丁醇与水的混合物洗涤，干燥得13.1 g，收率93.03 %，熔点234 ℃～237 ℃。
（4）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物(4)的合成
于500 mL反应瓶中加入(3)18.0 g(0.06394 mol)，无水哌嗪27.5 g(0.3198 mol)，DMF80 mL，搅拌下缓缓升温回流，反应5 h后，减压蒸除DMF.残余物加10 %氢氧化钠溶液70 mL，升温至80 ℃加活性炭脱色，过滤，滤液加异戊醇200 mL，用酸中和，冷却至15 ℃过滤。滤液冷却至10 ℃以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，可用于下批反应；滤饼用水洗净，抽干，加酸溶解，用氢氧化钠溶液中和，冷却，过滤，洗涤，滤饼加95 %乙醇200 mL，升温回流，滴加盐酸至pH1～2，经过滤、洗涤、干燥，得白色结晶19.7 g，收率76.1 %。
参考文献：
[1]李玉山. 盐酸环丙沙星合成工艺研究 [J]. 应用化工, 2013, 42 (02): 287-290. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.02.018.
[2]李灵芝,陈海宽,刘巧云等. 盐酸环丙沙星的合成及工艺改进 [J]. 山西大学学报(自然科学版), 2003, (03): 241-243. DOI:10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2003.03.014.
本文将探讨合成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的不同方法，以期为罗氟司特的工业生产提供可行的合成方案。
背景：罗氟司特(Roflumilast,Daxas) 由瑞士Nycomed 公司开发,于2010年6 月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD) 和慢性支气管炎。并于 2011 年2月获得美国FDA 批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD),商品名为 Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酰酶 4(PDE4) 抑制剂,该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病 (COPD),是十多年来首次获得欧盟批准的新一类 COPD 治疗药物。罗氟司特为一日 1次用药的口服片剂,适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD 的维持治疗。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成罗氟司特的关键中间体。
合成；
1. 方法一：
以3-羟基-4-苄氧基苯甲醛为原料，经过3-位羟基环丙甲醚化，将醛基转化为羧酸甲酯，催化氢解脱除4-位苄基后二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。 具体步骤如下：
（1）4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(III)的制备
4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(II) 16g、无水碳酸钾 17.5g 依次加入到70mL 无水 N,N-二甲基甲胺中,搅拌下加入14.2g溴代甲基环丙烷,升温至80℃,搅拌反应2小时。降温后,将反应液倾入300ml水,用 2X300mL 乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥浓缩,得白色固体 19.2g,收率 97%。
（2）4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸甲酯(IV) 的制备
将上步制得4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(II) 溶于400mL 无水甲醇,搅拌下依次加入碘代琥珀酰亚胺 38.8g、无水碳酸钾 23.8g,室温搅拌 24 小时。向反应体系中加入200mL水及33.7g 五水硫代硫酸钠,搅拌至反应体系无色,加入 200mL水,2X40mL乙醚提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得白色固体 18g,收率84.7%。
（3）3-环丙基甲氧基 -4-羟基甲酸甲酯(V)的制备
将上步制得 4-苄氧基-3-环丙基甲氧基甲酸甲酯(IV)加入到 200mL 无水甲醇中,加入 1.5g10%碳,常压氢化 18 小时,过滤,滤饼用甲醇洗涤后合并入滤液,浓缩,得白色固体 12.7g,收率99%。
（4）3-环丙基甲氧基 -4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备
将无水碳酸钾 2.1g 加入到 10mL 无水 N,N-二甲基甲酰胺中,升温至 100℃。搅拌下,将上步制得 3-环丙基甲氧基 -4-羟基甲酸甲酯(V) 2.22g 与1-氯-11-二氟乙酸钠3.05g的10mL 无水N，N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应体系。维持反应温度，操拌反应0.5小时后降温至室温,加入乙酸乙酯、水各 50mL,振摇分层后,水层用 2X30mL乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。浓缩油状液溶于10mL 甲醇,加入 3mol/L氢氧化钠水溶液 5mL,升温至50℃,搅拌反应2小时。减压浓缩后用6mo1/L盐酸调节至强酸性,生成白色沉淀,将其冷却至5℃，放置2小时,抽滤,水洗,干燥，得白色固体 2.1g,收率 81.4%。
2. 方法二：
第一步反应为3-氟-4-羟基苯甲醛与氯二氟乙酸钠反应制备3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛，反应温度为60-120℃；第二步反应为3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛与环丙基甲醇在碱作用下发生亲电取代，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；第三步反应为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在酸性条件下经亚氯酸钠氧化为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
参考文献：
[1]蔡志强,马维英.罗氟司特的合成工艺改进[J].应用化工,2015,44(07):1366-1368+1376.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2015.07.048
[2] 贵州华瑞德医药科技有限公司,中国医学科学院药物研究所. 一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法:CN201310213790.7[P]. 2014-12-03.
[3] 山西仟源制药股份有限公司,上海医药工业研究院. 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法:CN201210055531.1[P]. 2012-08-01.
[4] 威海迪素制药有限公司,迪沙药业集团有限公司,迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司. 罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备:CN201310235040.X[P]. 2013-09-18.
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