盐酸吉西他滨是一种细胞周期特异性二氟核苷类抗代谢抗癌药，主要用于治疗晚期胰腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤。本文介绍了盐酸吉西他滨的制备方法。
盐酸吉西他滨是美国礼来公司研发的一种抗癌药物，商品名为Gemzar。它主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，对晚期胰腺癌和非小细胞肺癌有明确的疗效，同时对乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等也有一定的治疗效果。盐酸吉西他滨的关键中间体是2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐。
盐酸吉西他滨的关键中间体2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成方法已有多种报道。本研究参考了文献[1]中的方法，使用S-甘油醛缩丙酮作为起始原料，通过一系列反应步骤得到了目标产物。
图1 2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成路线图
中间体Int1的制备
在氮气保护下，将活化过的Zn粉、三甲基氯硅烷和THF混合后加热反应，得到Int1。
中间体Int2的制备
将Int1与三氟乙酸、去离子水和乙腈混合后加热反应，得到Int2。
2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的制备
将Int2与DMAP、吡啶和苯甲酰氯混合后加热反应，得到目标产物。
[1]王英华，王星海,仇缀百.盐酸吉西他滨的合成[J]。中国医药工业杂志，2007，38(4):249-251.
在治疗不同疾病时，所需药品各不相同。对于晚期非小细胞肺癌患者来说，盐酸吉西他滨是一种非常有帮助的治疗药物。然而，使用这种药物时会出现一些不良反应，患者需要了解这些反应以更好地了解治疗过程。
第一，盐酸吉西他滨可能会引起血液系统方面的反应。该药物具有骨髓抑制作用，可能导致贫血、白细胞降低和血小板减少等问题。骨髓抑制通常为轻度到中度，主要表现为中性料细胞减少和血小板减少。患者在接受治疗期间需要定期进行复查。
第二，盐酸吉西他滨对消化系统有影响。70%的患者在治疗期间可能出现肝脏转氨酶异常，一般为轻度，只要不出现肝脏损害，通常无需停药。当肝脏功能受损时，医生会根据患者情况进行护肝保护处理，严重情况下会使用护肝药物，以确保肝脏不会受到严重损害。此外，部分患者在使用盐酸吉西他滨后可能出现恶心和呕吐反应，严重情况下需要药物治疗。
第三，盐酸吉西他滨使用时对肾脏有一定影响。接近一半的患者在使用药物后可能出现轻度蛋白尿和血尿，但很少出现临床症状以及血清肌酐和尿素氮的变化。如果出现这种情况，一定要与医生沟通和了解，以减轻治疗对身体的负担。
盐酸吉西他滨是一种白色或类白色晶体，也可以是白色疏松块状物。据了解，盐酸吉西他滨注射液可与卡铂联合治疗卵巢癌，与紫杉醇联合治疗乳腺癌，与顺铂联合治疗非小细胞肺癌，以及单药治疗胰腺癌。
盐酸吉西他滨可用于治疗以下疾病：
- 局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；
- 局部晚期或已转移的胰腺癌；
- 吉西他滨与紫杉醇联合，适用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。
盐酸吉西他滨是一种核苷同系物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。它主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，并阻断细胞从G1向S期过渡的过程。盐酸吉西他滨在细胞内经核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。它的细胞毒活性来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。
1. 对本药过敏者禁用。
2. 孕妇禁用。
3. 哺乳妇女禁用。
1. 心血管系统：可能出现低血压、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常。
2. 代谢/内分泌系统：可能出现周围性水肿，一般为轻至中度，部分患者伴有局部疼痛，停药后通常会自行恢复。还可能出现面部水肿、肺水肿。
3. 呼吸系统：极少见成人呼吸窘迫综合征。
4. 泌尿生殖系统：可能出现轻度蛋白尿和血尿，极少伴有临床症状和血清肌酸酐等变化。还可能出现不明原因的肾衰竭。偶尔会出现类似溶血尿毒症综合征的临床表现。
5. 神经系统：可能出现轻至中度嗜睡。
6. 肝脏：可能出现氨基转移酶异常，少见胆红素升高。
7. 胃肠道：可能出现口腔毒性（口腔溃疡及红斑）、恶心、呕吐、腹泻、便秘。
8. 血液：可能出现轻至中度骨髓抑制，多为中性粒细胞减少，血小板减少也较常见，还可能出现贫血。
9. 皮肤：可能出现皮肤干燥、四肢斑疹及斑丘疹，通常为一过性；还可能出现瘙痒；罕见的副作用包括脱皮、水疱、溃疡、脱发。
10. 过敏反应：静脉滴注时可能出现支气管痉挛，一般为轻度，持续时间短暂。用药后数小时内还可能出现呼吸困难，通常是短暂而轻微的，大多数情况下无需特殊治疗，与本药的相关性尚不明确。
11. 其他：可能出现流感样综合征，最常见的表现为发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和畏食，还可能出现咳嗽、鼻炎、多汗、失眠等。
如果在使用药物过程中出现任何不适，请及时咨询医师或药师；如果不适严重或没有缓解，请及时就医。
药物的剂量因人而异，请遵循医生的建议或药品说明书使用。以下是常用剂量，如果您的用药剂量不同，请不要未经医生允许擅自更改剂量。
成人：
静脉滴注：
1. 非小细胞肺癌及其他肿瘤：一次1g/m2，滴注30分钟，一周1次，连续使用3周，休息1周，每4周重复1次。如果出现血液毒性，应调整药物剂量。
2. 胰腺癌：一次1g，滴注30分钟，一周1次，连续使用7周，休息1周。随后一周1次，连续使用3周，休息1周，每4周重复1次。
65岁以上的高龄患者通常能够较好地耐受本药物，但由于老年人肾功能储备较差，应适当减量。
盐酸吉西他滨是一种用于治疗多种癌症的药物，包括肺癌、胰腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。它在治疗这些肿瘤方面具有一定的疗效。然而，患者对于这款药物的不良反应也存在一定的担忧。
盐酸吉西他滨对于血液系统具有一定的骨髓移植功效，因此在使用后可能会导致贫血、血小板减少等问题。也有可能出现周围性血管炎，但这种情况比较少见。约有三分之一的患者在使用该药物后可能会出现恶心和呕吐等胃肠道反应。还有一些患者可能会出现轻度的蛋白尿或血尿等肾脏反应。少数患者可能会出现肝功能异常和谷丙转氨酶升高，但通常是暂时的或轻度的，无需过度担心。
盐酸吉西他滨还有可能对肺部造成损伤，患者可能会出现呼吸困难，但通常是短暂的且症状较轻，一般无需调整药物剂量。也有报道显示，有些患者出现了心肌梗塞或心律失常等问题，还有少数人群出现皮肤瘙痒和皮疹等过敏反应。
综上所述，盐酸吉西他滨对肾脏、肺部、肝脏和心脏等都可能产生一些不良反应，但每个人的表现可能不同。
盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，它可以抑制DNA的合成。为了制备盐酸吉西他滨，需要合成(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛，也被称为R-甘油醛缩丙酮。
首先，向反应釜中加入D-异抗坏血酸、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，控制温度在10～30℃之间，反应5小时。然后，向釜中加入三乙胺，并控制温度在50℃以下，减压将反应溶剂蒸干。
接下来，开启搅拌，加入碳酸钠水溶液和消泡剂，控制温度在20～30℃之间，滴加双氧水。滴加完毕后，缓慢升温至40℃，保温反应5小时后，加入过氧化氢酶将双氧水除尽。
最后，将三水乙酸钠加入反应釜中，滴加冰醋酸后，滴加次氯酸钠水溶液，控制温度在25～45℃。滴加完毕后，用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽，减压下40℃以内将水蒸干，再用二氯甲烷搅洗固体，离心，干燥后得到(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。
另一种制备方法是向反应器中加入二氯甲烷、双丙酮-D-甘露醇、18-冠-6-醚和TEMPO，搅拌混合后缓慢降温至10℃。然后滴加次氯酸钠水溶液，控制温度在15℃以下，滴加完毕后，在30℃～32℃的条件下保温进行氧化反应1小时。最后，除去水层，干燥后得到(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。
[1] [中国发明] CN202010607559.6 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810363250.X 一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，是治疗晚期非小细胞肺癌的最新一线较为安全有效的化疗用药，还可以用于治疗胰腺癌。
与其他抗代谢肿瘤药物相比，盐酸吉西他滨具有抗肿瘤活性更强，抗瘤谱更广，治疗效果更显著，毒性更低的优点，因此被广泛用于非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌以及其他实体肿瘤的治疗中。
盐酸吉西他滨可用于治疗以下疾病： — 局部晚期或已转移的非小细胞肺癌； — 局部晚期或已转移的胰腺癌； — 吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助 / 新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上 有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。
最常报告的吉西他滨治疗相关不良反应包括：大约 60% 的患者报告恶心（伴或不伴呕吐）、肝脏转氨酶（AST/ALT）和碱性磷 酸酶升高；大约 50% 的患者报告蛋白尿和血尿；10%-40% 的患者报告呼吸困难（肺癌患者中的发生率最高）；大约 25% 的患者报告过敏性皮疹，且在大约 10% 的患者中伴随瘙痒。不良反应的发生率和严重程度受到剂量、给药频率和给药间隔时间的影响。剂量限制性毒性反应包括血小 板、白细胞和粒细胞计数减少。
-已知对吉西他滨高度过敏的患者。
-吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。
-在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。
CN103980333B
2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐是盐酸吉西他滨合成中间体。盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，该品首先由美国EliLilly公司开发研制，商品名“健择"。
向反应釜中加入D-异抗坏血酸250kg、丙酮600kg、2，2-二甲氧基丙烷 300kg、对甲苯磺酸5kg，控制在10～30℃之间，反应5小时结束反应，向釜中加入6kg三乙胺，并控制温度在50℃以下，减压将反应溶剂蒸干，进入下一步操作；
开启搅拌，加预先配置好的25％碳酸钠水溶液1000kg及消泡剂3kg，控制在20～30℃之间，滴加550kg18％～25％双氧水，滴加完毕后，缓慢升温至 40℃，保温反应5小时后，向反应釜中加过氧化氢酶3kg将双氧水除尽，进入下一步操作；
将350kg三水乙酸钠加入反应釜中，滴加冰醋酸80kg后，滴加10～15％次氯酸钠水溶液1200kg，控制温度在25～45℃。滴加完毕后反应1小时后，用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽，减压下40℃以内将水蒸干，再用1000kg二氯甲烷搅洗固体两次，离心，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1小时。过滤，有机相40℃以下将溶剂蒸干，得无色油状液体为T3粗品，再减压蒸馏得无色产品T3约150kg。
向干燥反应釜中加240kg四氢呋喃、240kg二氟溴代乙酸乙酯、 120kgT3搅拌10分钟抽入高位槽：向另一反应釜中加入600kg四氢呋喃，5kg三甲基氯硅烷，100kg锌粉，氮气保护。升温至60～65℃回流，控制在60～70℃之间，缓慢滴加T3的混合溶液，滴加完毕后，控制在60～70℃之间反应2小时，降温至10℃以下，加入1200kg乙酸乙酯。滴加5％盐酸控制ph＝3～4，温度控制在15℃以下，静止分层，有机相依次用碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，温度控制在80℃下减压蒸馏，将溶剂蒸干，得产品170kgT4。
向反应釜中加入150kgT4，1000kg水，50kg盐酸，搅拌升温至70～80℃，反应4小时后，水相温度控制在80～90℃下减压蒸干，加入500kg乙腈常压蒸馏带水直到关环完全，减压下将乙腈浓缩干，得到产品T5,乙腈由回收塔精馏分水后可回收重复套用。
向反应釜中加入1000kg乙酸乙酯溶解T5，160kg吡啶， 25kgDMAP，升温至30～50℃，缓慢滴加200kg苯甲酰氯，滴加完毕后，控制55～65℃之间，反应8小时后；反应结束。缓慢降温至0～5℃；加入30kg无水硫酸钠和20kg活性炭，氮气保护，降温度0～5℃。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，温度控制在80℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯，至无馏分；降温加入900kg二氯甲烷及200kg石油醚，30～40℃搅拌30 溶解，降温至0～5℃搅拌结晶2小时，氮气保护下离心甩滤，冷石油醚淋洗，烘干得100kg产品T6。
[1] [中国发明] CN202010981692.8 一种吉西他滨中间体的高选择性的合成方法
盐酸吉西他滨是一种广谱的抗癌药物，对于治疗胰腺癌或其他癌症具有良好的效果。然而，个别人在使用后可能会出现不良反应或其他副作用。因此，在使用过程中，我们应该密切观察自身变化，并及时进行检查，以避免进一步伤害身体。
盐酸吉西他滨对于抑制肿瘤疾病的发展和抗肿瘤有着良好的效果。然而，在使用时需要注意不同癌症患者的严重程度和发病时期不同，因此使用剂量也会有所不同。正确使用盐酸吉西他滨可以有效治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、头颈部癌以及睾丸肿瘤等疾病。然而，个别人在使用后可能会出现一些不良反应或副作用，如骨髓抑制作用，可能导致贫血、血细胞减少和血小板减少等症状。大多数人可能会出现恶心、呕吐、轻度尿蛋白和血尿等症状。
现在我们对盐酸吉西他滨是否会有副作用有了更好的了解。在使用过程中，除了可能出现上述症状外，个别人可能还会出现皮疹或皮肤瘙痒等症状。在出现不良反应后，一定要及时联系主治医生，看是否需要停用药物。
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