盐酸维拉帕米是一种钙离子拮抗剂，具有选择性扩张冠状动脉和抑制心肌兴奋性及房室传导的作用。它被广泛应用于阵发性室上性心动过速、冠状动脉功能不全、心绞痛、房室交界区心动过速、心房颤动心房扑动和房性早搏的治疗。

盐酸维拉帕米的制备方法

将盐酸维拉帕米溶解于丙酮和水的混合溶液中，加热回流使其溶解后，加入活性炭进行过滤和冷却结晶。经过丙酮淋洗和干燥后，得到纯度大于99.5%的盐酸维拉帕米。

盐酸维拉帕米的临床应用研究

应用一：盐酸维拉帕米联合天麻素注射液治疗丛集性头痛

研究结果表明，盐酸维拉帕米联合天麻素注射液治疗丛集性头痛的疗效优于单独使用盐酸维拉帕米。联合治疗可以有效减轻炎症反应、改善临床症状，并且安全性较好。

应用二：盐酸维拉帕米联合去乙酰毛花苷注射液治疗冠心病快速房颤伴急性心力衰竭

研究结果显示，盐酸维拉帕米联合去乙酰毛花苷注射液治疗冠心病快速房颤伴急性心力衰竭的疗效确切。该联合治疗方案可以有效改善心肌供血状态、降低心室率，并恢复血压水平。

参考文献

[1] 中国发明,中国发明授权CN200710056839.7盐酸维拉帕米的精制方法

[2] 任新光.天麻素注射液联合盐酸维拉帕米片对丛集性头痛急性发作的疗效[J].河南医学研究,2020,29(31):5894-5896.

[3] 姬东坡,李秋珍,张曼.盐酸维拉帕米联合去乙酰毛花苷注射液对冠心病快速房颤伴急性心力衰竭患者心室率及心肌供血状态的影响[J].国际医药卫生导报,2020,26(09):1250-1253.

盐酸维拉帕米注射液是一种治疗心律失常的药物，可以用于快速阵发性室上性心动过速的转复。在使用维拉帕米之前，可以考虑使用抑制迷走神经的手法治疗，如Valsalva法。此外，盐酸维拉帕米还可以用于心房扑动或心房颤动的暂时控制，但不适用于心房扑动或心房颤动合并房室旁路通道的患者（如预激综合症和LGL综合症）。

盐酸维拉帕米的用法用量

在持续心电监测和血压监测下，盐酸维拉帕米注射液应缓慢静脉注射至少2分钟。该药物与林格氏液、5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液均可配伍使用。

由于无法确定重复静脉给药的最佳间隔时间，必须根据个体情况进行治疗。一般起始剂量为5～10 mg（或按0.075～0.15 mg/kg体重），稀释后缓慢静脉推注至少2分钟。如果初次给药效果不理想，可在首剂15-30分钟后再给予一次5-10 mg或0.15 mg/kg体重的剂量。

静脉滴注给药时，每小时可给予5～10 mg的剂量，加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静滴，但一日总量不应超过50～100 mg。

盐酸维拉帕米的禁忌症

盐酸维拉帕米在以下情况下禁用：

1. 重度充血性心力衰竭（除非该心力衰竭是由室上性心动过速引起且可被维拉帕米纠正）。

2. 严重低血压（收缩压小于90 mmHg）或心源性休克。

3. 病窦综合征（除非患者已安装并行使功能的心脏起搏器）。

4. II度或III度房室阻滞（除非患者已安装并行使功能的心脏起搏器）。

5. 心房扑动或心房颤动患者合并有房室旁路通道。

6. 已使用β受体阻滞剂或洋地黄中毒的患者。

7. 室性心动过速。对于QRS增宽（≥0.12秒）的室性心动过速患者，静脉使用维拉帕米可能导致严重的血流动力学恶化和心室颤动。在使用药物前，需要确定宽QRS心动过速是室上性还是室性。

8. 已知对盐酸维拉帕米过敏的患者。

盐酸维拉帕米的注意事项

1. 低血压：静脉注射盐酸维拉帕米可能导致血压下降，一般是暂时性的且无症状的，但也可能引起眩晕。在静脉注射盐酸维拉帕米之前，可以先静脉给予钙剂以预防血流动力学反应。

2. 极度心动过缓/心脏停搏：盐酸维拉帕米影响房室结和窦房结的功能，罕见导致Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、心动过缓，甚至心脏停搏。这种情况更容易发生在病窦综合征患者中，老年人更容易受影响。一旦出现这种情况，应立即采取适当的治疗措施。

3. 心力衰竭：对于轻度心力衰竭的患者，如果可能，应在使用盐酸维拉帕米治疗之前已经通过洋地黄类药物或利尿剂控制。中度到重度心功能不全的患者可能会出现心力衰竭急性恶化。

4. 房室旁路通道（预激或LGL综合症）：对于合并房室旁路通道的心房扑动或心房颤动患者，静脉使用盐酸维拉帕米治疗可能通过加速房室旁路的前向传导，导致心室率加快，甚至诱发心室颤动。这类患者禁止使用盐酸维拉帕米。

5. 肝或肾功能损害：严重的肝肾功能不全可能不会增强盐酸维拉帕米的药效，但可能会延长其作用时间。反复静脉给药可能会导致药物在体内积聚，产生过度药效。如果必须重复静脉给药，必须密切监测血压和PR间期，或观察其他过度药效的表现。

6. 肌肉萎缩：静脉给予盐酸维拉帕米可能诱发呼吸肌衰竭，因此肌肉萎缩的患者应慎用。

7. 颅内压增高：静脉给予盐酸维拉帕米可能增加幕上肿瘤患者的颅内压。对于颅内压增高的患者，使用盐酸维拉帕米时应小心谨慎。

维拉帕米(Verapamil) 又称为异搏定或异搏停(Isoptin) , 是一种钙离子通道阻滞剂，于1963年首次在欧洲应用。该药具有抗心律失常作用。

适应症

1、高血压：原发性高血压。

2、心绞痛：变异型心绞痛；不稳定性心绞痛；慢性稳定性心绞痛。

3、心律失常：与地高辛合用控制慢性心房颤动和/或心房扑动时的心室率；预防阵发性室上性心动过速的反复发作。

作用功效

盐酸维拉帕米为钙离子拮抗剂，通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用。

常见不良反应

便秘、眩晕、轻度头痛、恶心、低血压、皮疹、乏力、心悸等。

少见不良反应：心动过速、潮红、溢乳、牙龈增生、非梗阻性麻痹性肠梗阻等。

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(3,4-二甲氧苯基)乙腈作为一种重要的化合物，具有广泛的应用价值。本文将讲述(3,4-二甲氧苯基)乙腈参与到化学合成当中的一些应用，旨在为相关领域的研究人员提供参考依据和实验支持。

简述：(3,4-二甲氧苯基)乙腈，英文名称：3,4-Dimethoxyphenylacetonitrile，CAS：93-17-4，分子式：C10H11NO2，外观与性状：白色晶体。(3,4-二甲氧苯基)乙腈是维拉帕米的杂质，可用于制备肌肉松弛剂培他维的中间体。

应用：

1. 合成四氢罂粟碱

苯磺顺阿曲库胺是由GlaxoSmihtKline(UK)公司研制开发的神经肌肉阻滞剂,是阿曲库铵十个异构体中的单一体。四氢罂粟碱(1)是合成苯磺顺阿曲库铵的关键中间体。以3,4-二甲氧基苯基乙腈为起始原料,经水解、缩合、合环、氢化等反应制得四氢罂粟碱,总收率67.8%, 纯度96%以上(HPLC),工艺稳定,利于工业化生产。具体步骤如下：

（1）2-(3,4-双甲氧基苯基)乙酸(2)的合成

将氢氧化钠160 g和水1500 mL加入反应瓶中, 搅拌溶解后加入3,4—二甲氧基苯基乙腈356 g和 95%乙醇1600 mL,加热回流12.5 h。将反应液减压 浓缩至干,残余物加水(300 mL)和三氯甲烷 (100 mL),用浓盐酸(200 mL)调p H=2,分出有机层,水层用三氯甲烷(100 mL×1)提取,合并,水洗 (100 mL×2),减压蒸出溶媒,残余物在乙酸乙酯中结晶,过滤,得到366.7 g白色固体2,收率:93.5%, m.p.:99℃。

（2）1-(3,4-双甲氧基苯基乙基)-2-(3,4-双甲氧基苯基)乙酰胺(3)的合成

将156.8 g 2和3,4—二甲氧基苯乙胺136 g加入反应瓶中,搅拌下加热至110℃,产生大量水汽,至水汽不再产生,降温至60℃,加入无水乙醇480 mL, 加热溶解,冷却结晶,过滤,得到212 g固体3,收率:73.8%,m.p.:122~124℃。

（3）四氢罂粟碱(1)的合成

将2 240 g 3,三氯氧磷600 mL和甲苯1600 mL 加入反应瓶中,回流3 h,减压浓缩至干加入三氯甲烷1600 mL和水1200 mL搅拌至全溶,有机层减压蒸出溶媒,残余物中加入甲醇2 400 mL溶解,转移到反应瓶中,加水120 mL,在45℃下分批加入48 g 硼氢化钾,而后回流2 h,过滤,滤液减压蒸出溶媒, 残余物加入乙酸乙酯1 600 mL和水1 200 mL,搅拌至溶清,分出有机层,用水洗涤(600 mL×2),减压蒸出溶媒,得到222 g红棕色油状物1,收率:93%, 含量96%(HPLC),加入浓盐酸调p H=1,得到四氢罂粟碱的盐酸盐,m.p.:218℃。

2. 合成维拉帕米中间体2-（3?4-二甲氧基苯基）-3-甲基苯丁腈

维拉帕米（verapamil）是选择性钙离子通道阻滞剂，临床上的应用历史悠久，具有多种药理学作用。以3,4-二甲氧基苯乙腈和2-溴丙烷为原料,加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵,利用微波反应器进行烃化反应得到目标物。在电流30mA下辐射6min时,反应收率最高,可达64.5%。具体步骤如下：

向500 ml的圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯乙腈25 g(0.14 mol)和6%的TEBA,然后加入5 ml DMSO,在45℃下使原料溶解并搅拌均匀,此时再均匀滴加溴异丙烷13 ml (0.15 mol)和50%NaOH溶液22 ml (0.55 mol),然后放进微波反应器,在不同的电流(10～50 mA)和反应时间(4～8 min)进行反应。反应完后,冷却至室温,加50 ml水搅拌15 min,分出有机相,水相用100 ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,用50 ml 1 ∶ 4的HCl洗涤,再用50 ml饱和NaHCO3溶液中和过量的酸,用50 ml饱和NaCl洗涤后,水泵减压除去溶剂，即得。

参考文献：

[1]黄维,韩波. 微波法合成维拉帕米中间体-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基苯丁腈 [J]. 中国现代药物应用, 2008, (23): 18-19.

[2]孙继铨,潘毅,陈华. 四氢罂粟碱的合成工艺改进 [J]. 精细化工中间体, 2007, (03): 49-50. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2007.03.015

[3]黄维. 钙通道阻滞剂维拉帕米盐酸盐的工艺改进及其衍生物的设计和合成[D]. 四川大学, 2006.

茶碱为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦。溶解性质：常温下溶于水 (1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。

茶碱的用途是什么？

用作原料药。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。

茶碱的药物毒理如何？

茶碱的药理作用与血浓度有关。而其有效血浓度安全范围很窄，如血浓度10～20μg/ml时扩张支气管，超过20 μg/ml即能引起毒性反应。口服吸收不稳定，其在体内廓清影响因素多，且个体差异很大，血中的浓度较难控制，故易发生中毒。一次用量过大，或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均有发生过量中毒的可能。而且有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致；并因此错误地进一步加大茶碱用量，酿成严重中毒。感染可影响茶碱代谢，增加血中浓度，以至达中毒水平。

茶碱中毒会有哪些症状？

（1）轻度中毒：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等。

（2）中度中毒：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等。

（3）重度中毒：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停。

急救处理方法是什么？

无特殊解毒疗法，主要采取支持疗法和对症疗法。

1.清除毒物

（1）口服中毒者尽早洗胃，洗胃液可用1：5000高锰酸钾溶液；导泻，大量输液，酌用利尿剂，促使毒物排泄。

（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；树脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小时即可，疗效比血液透析快。

（3）反复大剂量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小时服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使体内茶碱清除加快1倍。

2.对症治疗

（1）腹胀、呕吐者可肌内注射或静脉注射新斯的明1 mg；也可肌内注射甲氧氯普胺10mg。

（2）兴奋、烦躁不安、谵妄或惊厥时可用地西泮、苯巴比妥或本妥英钠等安定、镇静剂。

（3）心律失常应根据具体类型选用药物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊乱用维拉帕米，也可用普罗帕酮等。

（4）低血压时可肌内注射或静脉滴注升压药知间羟胺。

（5）吸氧。

3.中毒患者治疗期间禁用三磷腺苷。

盐酸尼莫司汀是一种用于癌症治疗的化疗药物，主要通过烷基化机制对抗肿瘤细胞。它特别适用于中枢神经系统肿瘤的治疗，因为其良好的血脑屏障穿透能力。

简介：盐酸尼莫司汀是什么？

盐酸尼莫司汀（nimustine hydrochloride，1），化学名称为N’-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-N-（2-氯乙基）-N-亚硝基脲盐酸盐，是由日本三共制药株式会社研发的亚硝基脲类烷化剂，1980年首先在日本上市，商品名是Nidran。盐酸尼莫司汀属于少数可通过血脑屏障的抗癌药，可用于治疗脑瘤、小细胞肺癌、霍奇金病及慢性骨髓性白血病等疾病，具有良好的水溶性和高度的脂溶性，且价格较低。盐酸尼莫司汀的结构如下：

盐酸尼莫司汀是将尼莫司汀与一当量盐酸结合而得到的盐酸盐。一种抗肿瘤药物，对恶性脑肿瘤特别有效。

1. 盐酸尼莫司汀可治疗哪些疾病？

盐酸尼莫司汀是一种化疗剂，因其在治疗各种癌症中的疗效而受到关注。一种抗肿瘤药物，对恶性脑肿瘤特别有效。脑肿瘤细胞对该药物初始效果产生的抵抗力可以通过同时使用膜修饰剂（如利血平）、钙拮抗剂（如尼卡地平或维拉帕米）或钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪来部分克服。该药物还与其他抗肿瘤药物或放射疗法联合用于治疗各种肿瘤。它有几个商品名称，最常见的是 ACNU。

亚硝脲类药物是一类可烷基化 DNA 和 RNA 的药物，包括卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、尼莫司汀(ACNU)、福莫司汀和链脲佐菌素。这些药物均具有极高的脂溶性，并能很好地渗透血脑屏障，脑脊液中的药物水平约为同期血浆水平的 15–30%。亚硝脲类药物主要用于治疗高级别神经胶质瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。盐酸尼莫司汀用于治疗脑肿瘤（特别是高级别神经胶质瘤）、胃肠道癌症（胃癌、肝癌、结直肠癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病。

2. 盐酸尼莫司汀作用机制

（1）DNA烷基化与细胞毒性

盐酸尼莫司汀的核心作用机制在于其对DNA的烷基化作用。这些代谢物与DNA碱基形成共价键，导致DNA链交联、碱基错配或断裂。这种DNA损伤严重干扰了DNA的复制和转录，诱发细胞周期阻滞，最终促使癌细胞发生凋亡。

（2）诱导氧化应激

盐酸尼莫司汀在肿瘤细胞内生成大量活性氧（ROS），这些ROS对细胞中的脂质、蛋白质和核酸造成氧化损伤。这种氧化应激进一步加剧了DNA的损伤，促进了肿瘤细胞的凋亡。

（3）抑制DNA修复

肿瘤细胞通常具有高效的DNA修复机制来应对DNA损伤。然而，盐酸尼莫司汀能够抑制这些修复机制，包括碱基切除修复和核苷酸切除修复。通过阻止DNA修复，盐酸尼莫司汀确保了DNA损伤无法修复，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。

4. 与其他化疗药物的比较

盐酸尼莫司汀相较于其他烷化剂具有较强的脂溶性，这使其能够有效穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统的肿瘤细胞。这一特性为其在脑肿瘤治疗中提供了独特的优势，克服了传统化疗药物在中枢神经系统渗透方面的局限性。

5. 盐酸尼莫司汀的副作用

（1）盐酸尼莫司汀的副作用

尼莫司汀的副作用有：白细胞减少、血小板减少、低蛋白血症、贫血、出血增加、蛋白尿、间质性肺炎、厌食、口腔炎、恶心、呕吐、全身乏力、发热、头痛、头晕、癫痫、脱发、过敏反应（皮疹）。

延迟性骨髓抑制是亚硝脲类药物的重要不良反应，多发生于用药后4～6周，可持续1～2周左右，血小板减少约在4周后出现，白细胞减少约在5～6周后出现。

（2）药物相互作用

当尼莫司汀与氨溴索、阿替卡因、苯佐卡因、苯甲醇、布比卡因联合使用时，可能会增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。

6. 疗效和研究

Minoru Tanaka等人检验了盐酸尼莫司汀（ACNU）和依托泊苷（VP-16）放化疗治疗恶性胶质瘤的有效性。研究从 1985 年到 1998 年，我们连续使用单一方案治疗了 33 名患有幕上恶性胶质瘤的患者。平均年龄为 45.8 岁（范围为 12-76 岁）。Karnofsky 评分中位数为 80（范围为 60-100）。其中间变性星形细胞瘤 (AA) 14 例，胶质母细胞瘤 (GBM) 19 例。手术后，给予 60 Gy 放疗，并联合辅助化疗，使用 ACNU（第 1 天和第 36 天，静脉注射 80 mg/ m 2 ）和依托泊苷（第 2、3、37 和 38 天，静脉注射 80 mg/m 2）。完成初始放化疗后，每 6-8 周重复一个相同化疗周期，直至肿瘤进展或最多持续 2 年。研究发现使用 ACNU 和依托泊苷进行 RT 是可行的且耐受性良好，治疗结果与文献报道的最佳结果相当。

7. 建议

盐酸尼莫司汀是一种有效的化疗药物，主要用于治疗中枢神经系统肿瘤，其良好的血脑屏障穿透能力使其在临床上具有显著优势。然而，由于其强效和潜在的副作用，使用盐酸尼莫司汀前必须咨询医生。专业的医疗建议可以确保药物的正确使用和管理，从而最大限度地提高治疗效果并减少风险。

参考：

[1]邓玉晓,孙晋瑞,张宁,等.盐酸尼莫司汀的合成工艺优化[J].食品与药品,2022,24(02):161-163.

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Nimustine

[3]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/nimustine

[4]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/nimustine

[5]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nimustine-hydrochloride

[6]https://drugs.ncats.io/drug/DFR965WKBU

[7]https://academic.oup.com/jjco/article/31/6/246/979556

[8]https://go.drugbank.com/drugs/DB13069

背景技术

4-甲氨基吡啶(CAS No:3731-53-1)，密度:1.053g/cm3，熔点:-8℃(lit.)，沸点：230℃ at 760 mmHg，闪点:108.3℃，作为甲氨基吡啶类化合物中的一种，是一类重要的化工原料中间体，广泛应用于农药、医药及生命科学等领域，具有广阔的应用前景。

合成甲氨基吡啶的方法较多,例如,Kaczmarek, Lukasz, Balicki, Roman Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung,1994，vol. 336，#8 p.695-697报道了用吡啶-4-甲醛肟经一步反应得到4-甲氨基吡啶。但是,现有技术中公开的甲氨基吡啶的合成方法普遍都存在反应条件要求高、三废污染多、需要多步反应导致收率低等问题。

合成方法

(1)压力反应釜中加入200kg 4-氰基吡啶、1000kg甲醇，搅拌溶解后加入6kg钯负载量为5%的钯碳催化剂；

(2)用氮气置换三次后，在搅拌状态下通入60kg氨气；

(3)通入氢气，在氢气压力2.0MPa、温度30℃下反应6h；

(4)冷却至室温后过滤，滤渣为钯碳催化剂回收备用；对滤液在65℃、-0.1MPa下进行减压蒸馏，得到产物4-甲氨基吡啶，为无色透明黏稠状液体，蒸馏出的反应溶剂甲醇回收备用；

产物4-甲氨基吡啶的收率为92.93%，GC(气相色谱法)检测其纯度为99.91%[1]。

合成应用[2~3]

1、专利CN106565599A介绍了一种有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性的一类化合物的制备方法，其中中间体2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)盐酸的制备中，将2-氯烟酸(25.3mmol)、氧化铜(催化量)、碳酸钾(25.3mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，常温搅拌20min，加入4-甲氨基吡啶(50.6mmol)，110℃加热2h。后加入乙酸乙酯搅拌至室温，抽滤，滤饼先用乙酸乙酯洗2遍，水(20ml)溶解，4N盐酸调至pH5~6，静置析出，抽滤，滤饼烘干，得到粗品，乙醇热打浆进一步纯化，抽滤，得灰白色固体5.16g，产率89%，熔点:197-199℃。

2、专利CN201811422337.6从SE抑制剂和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察这两类抑制剂具有共同的结构特征，设计并合成了一系列新的酰胺吡啶类类衍生物，使其具有双靶点特性。其中，N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的制备，将PyBOP(1.1eq) 和(2-萘基)甘氨酸(1eq)分别添加到DMF中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入4-甲氨基吡啶(1.1eq)和DIEA (4eq)，在80℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相在Na2S04上过夜干燥，真空下除去溶剂。将所得固体干燥，得到所需化合物。

参考文献

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尼群地平是一种有机化合物，呈白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。可从一种天然产物尼群酸中提取，也可人工合成。常用其苯磺酸盐，有阻断钙通道的作用。本文将介绍其作为药物的发展历史和药理学。

尼群地平的发展历史

尼群地平的发现过程源于对一种非洲植物中提取的天然产物尼群酸的研究。尼群酸是一种有机酸，具有抗菌、抗炎和抗癫痫等作用，但其降压作用较弱，且易被代谢。在20世纪60年代，日本的一位药学家佐藤昭夫在研究尼群酸的衍生物时，发现了一种具有强烈降压作用的化合物，即尼群地平。经过进一步的优化和改良，尼群地平于1979年在日本上市，成为第二代钙通道阻滞剂的代表药物。其研发背景是为了寻找一种更有效、更安全、更持久的降压药物。

高血压是一种常见的心血管疾病，可导致心脏、脑、肾等器官的损害和并发症。钙通道阻滞剂是一类通过抑制钙离子进入细胞而引起血管扩张和降低心肌耗氧量的药物，具有降压和抗心绞痛等作用。第一代钙通道阻滞剂如维拉帕米和硝苯地平等，虽然有效，但存在作用时间短、反跳现象明显、不良反应多等缺点。因此，开发一种新型的钙通道阻滞剂具有重要的临床意义。

尼群地平的研发历程经历了多年的探索和改进。最初，佐藤昭夫在尼群酸分子上引入了一个硝基取代基，得到了一种具有降压作用的化合物，但其稳定性差，易被水解。后来，他在分子上引入了一个甲氧基取代基，得到了一种更稳定、更有效、更持久的化合物，即尼群地平。为了提高其口服生物利用度和减少其不良反应，他又对其进行了结晶和盐酸化处理，得到了最终的商品形式。

尼群地平的药理学

尼群地平是一种钙通道阻滞剂，能够对抗钙离子进入细胞，而使血管平滑肌松弛，降低血压和心肌耗氧量。对于L型钙通道有选择性作用，主要作用于心脏和血管。具有作用时间长、不易产生反跳现象、不影响心率等特点。主要用于高血压和心绞痛的治疗。

尼群地平可经口给药或静脉注射，口服生物利用度约为50%，受食物影响不大。在肝脏中广泛代谢为葡萄糖醛酸结合物和其他代谢物，其中有些具有药理活性。与血浆蛋白质高度结合（约95%）。半衰期约为6～9小时。主要随尿排出，部分随粪便排出。

尼群地平的药物相互作用

尼群地平与其他降压药物如利尿剂、β-受体阻断剂或血管紧张素转换酶抑制剂等合用可增强其降压效果；与硝酸酯类或β-受体阻断剂等合用可增强其抗心绞痛效果；与地高辛合用可增加地高辛的血药浓度和毒性；与西咪替丁或肝酶抑制剂合用可减少尼群地平的代谢，增加其血药浓度和不良反应；与葡萄柚汁合用可抑制尼群地平的肠肝循环，延长其作用时间。