背景及概述

羟基氯喹（英语：hydroxychloroquine，缩写：HCQ），又称羟氯奎宁、氢氧奎宁，是一种常用于预防和治疗疟疾的药物。除此之外，羟基氯喹也被用于治疗类风湿性关节炎、红斑性狼疮和其他疾病。

图1 羟基氯喹的化学结构式

使用

羟基氯喹属于抗疟疾药物，已经在疟疾治疗中使用多年。它对红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病也有一定疗效。

治疗

根据相关指南，羟基氯喹被建议作为狼疮性肾炎的基础治疗药物。

2019冠状病毒病疫情的应用

根据FDA的警告，不推荐使用羟基氯喹来治疗COVID-19。临床试验显示，羟基氯喹无法有效治疗COVID-19，且可能导致严重的心脏问题。

参考文献

[1]Hydroxychloroquine Sulfate Monograph for Professionals. The American Society of Health-System Pharmacists. 20 March 2020.

2-喹喔啉醇化合物，尤其是2-羟基-6-氯喹喔啉，是一种常用的药用化学品和农用化学品的中间体。为了制备2-羟基-6-氯喹喔啉，可以使用对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺作为原料，经过一系列的反应步骤得到。

制备方法

一种通用的制备2-喹喔啉醇衍生物的方法是通过环合反应制备2-喹喔啉醇-4-氧化物，然后进行还原反应得到目标产物。具体步骤如下：

1. 将对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺与碱性条件下反应，得到2-喹喔啉醇-4-氧化物。

2. 将2-喹喔啉醇-4-氧化物分离或直接移入高压釜中。

3. 在高压釜中加入催化剂，并用氮气和氢气进行冲洗和置换。

4. 升温至预定温度，加入氢气至预定压力，进行搅拌反应。

5. 反应结束后，冷却、泄压，并将反应液移出。

6. 滤去催化剂，将滤液用盐酸酸化，使产物析出。

7. 过滤、水洗、干燥，即可得到2-羟基-6-氯喹喔啉。

通过高效液相色谱分析，可以确定产物的纯度和产率。

参考文献

[1] CN200410022522.8一种2-喹喔啉醇的制备方法

4，7-二氯喹啉是一种重要的医药中间体，用于合成治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的药物硫酸羟基氯喹林的原料。它是一种白色针状结晶性固体，化学式为C9H5C12N，分子量为198.05，熔点为84~86°C。

下面是一种制备4，7-二氯喹啉的方法：

步骤1：将4-羟基-7-氯-喹啉-羧酸乙酯(I)用10%氢氧化钠溶液加热溶解脱色后抽滤，再用10%盐酸溶液调节PH至3~4，析出中间体4-羟基-7氯-喹啉-3羧酸(II)。

步骤2：将中间体4-羟基-7-氯-喹啉-3羧酸(II)在溶剂中加热，冷却抽滤得中间体4-羟基-7氯喹啉(III)。

步骤3：将中间体4-羟基-7-氯喹啉(III)在甲苯中加入三氯氧磷经加热氯化，经后处理可得4，7-二氯喹啉粗品，粗品用溶剂重结晶，得4，7-二氯喹啉(IV)成品。

硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，吸湿性极强。在湿度为75%的高湿环境下放置24小时，增重高达20%。其是一种有助于治疗类风湿关节炎、狼疮症和其它自身免疫性疾病的抗疟疾药物。据悉此药能够干扰免疫系统中细胞之间的沟通。

适应症

硫酸羟氯喹是其中一种缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)。它可以与其它抗风湿药物或生物制剂一起使用来控制疾病。

服用方法

每天一次，饭后口服。

与食物或牛奶同时服用可以减少副作用，例如恶心和腹泻。

剂量因人而异并根据个人的体重、疾病活跃程度和对治疗的反应做调整。

一般剂量为每天200至400毫克。高剂量的使用则需要视情况而定。

副作用和过敏反应

硫酸羟氯喹的一般耐受性良好，出现严重副作用的情况相当罕见。不过，您还是必须注意以下可能产生的过敏反应征状。

? 恶心 、肠胃不适。

? 皮疹、皮肤色素沉淀 。

? 头痛、头晕。

? 神经紧张。

? 肌肉无力（罕见）。

? 贫血（罕见）。

? 头发变化（漂白或头发稀疏）。

? 短暂视力模糊，一般在1至2个星期内会好转。

? 视网膜损伤（眼睛后部的细胞层）。

受影响的病人可能在看灯光周围时会模糊不清，或必须用单眼才能看清楚。这些视力问题多发生在60岁或以上的长期服用者或患有肾脏疾病的人士。不过现在一般的用量已比原本用于治疗关节炎或疟疾的剂量更低，所以因服用此药而导致视力问题的情况也变得相当罕见。另外，定期做视力检查和根据医生的指示服药可以帮助降低这个风险。

背景及概述^[1-2]

4，7-二氯喹啉是抗疟疾药磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、阿莫地喹等药品的重要中间体，通常由7-氯-4-羟基喹啉经过氯化、分离得到。

制备^[1]

反应瓶中依次加入300g甲苯、N，N-二甲基甲酰胺5g、三苯基氧膦5g、7-氯-4-羟基喹啉100g，开启搅拌，升温至50℃～100℃。配制23％三光气的甲苯溶液287g，完全溶清后置于恒压滴液漏斗中。保持反应瓶中温度50℃～100℃，缓慢滴加23％三光气甲苯溶液，控制滴加时间为1～8小时。滴加完毕后，继续反应直至TLC监控反应完成(约1～3小时反应完成)。反应完成后在50℃～100℃减压蒸馏，待减压蒸馏至冷凝器无明显液滴后停止蒸馏。搅拌下加入300g无水乙醇以及1～5g活性炭，升温至回流脱色1小时。趁热过滤得滤液，然后降温至10℃～30℃过滤得滤饼，滤饼用10～50g无水乙醇洗涤抽干，湿品在60℃减压干燥得4，7-二氯喹啉。

纯化^[2]

升华塔中加入HPLC纯度88.2％(4，5-二氯喹啉含量8.7％)的4，7-二氯喹啉粗品50g，开启真空，压力表示数-0.08MPa，加热升华塔，使物料保持在熔融状态，充分升华后，升华塔每一级单独升温至升华组分熔化，收集取样检测，第一、二、三级组分HPLC含量分别为95.2％、97.5％、98.8％。

应用^[3]

羟基哌喹是一种治疗疟疾的优良药物，其耐药性和抗药性均远胜其他抗疟疾药物。CN201510556012.7提供了羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法，所述羟基哌喹的制备方法为以哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，使哌嗪和1,3-二卤代丙醇经缚酸剂催化反应得到1,3-二哌嗪基丙醇，而后使其与4,7-二氯喹啉在碱催化下发生缩合反应得到羟基哌喹。利用得到的羟基哌喹与磷酸反应得到磷酸羟基哌喹。本发明反应条件温和，制备羟基哌喹的反应总收率高达90-91.5%，制备磷酸羟基哌喹的反应总收率高达82.7-87.5%，并且制备工艺简单，成本低，适合于工业化生产。

参考文献

[1][中国发明]CN201910997461.3一种4,7-二氯喹啉的制备方法

[2][中国发明]CN201811561254.5一种4，7-二氯喹啉的升华纯化方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201510556012.7羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法

介绍

氯喹那多是一种广谱抑菌剂，化学名称是5,7?二氯?8?羟基?2?甲基喹啉，是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G?)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应较小.

图一 氯喹那多

合成

以往合成的缺点

氯喹那多最初由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以 8?羟基?2?甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反应而合成.崔建彤以8?羟基?2?甲基喹啉为原料，以甲酸代替盐酸，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成氯喹那多.该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污染.气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物增多.反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位.整个反应，转化率低，杂质较多，纯化困难.用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且产生的废液较多，增加了处理废液的成本.

新合成方法

阮长浩[1]提供了一种氯喹那多的制备方法，以8?羟基?2?甲基喹啉为原料、次氯酸叔丁酯作为氯代原料、路易斯酸为催化剂，经过一步氯代反应生成氯喹那多.该制备方法反应效率高、选择性较好、 单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单.且具有较高的选择性， 制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％.

图二 氯喹那多的合成

具体步骤为：在250mL反应瓶中投入10g 8?羟基?2?甲基喹啉、50mL二氯甲烷和0.35g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14.2g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应7h.将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入15mL浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入150mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.0，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品.将粗品用160mL无水乙醇与20mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.1g， 收率63.28％，HPLC纯度99.58％.

参考文献

[1]阮长浩,廖俊凯,张书彬等. 一种氯喹那多的制备方法[P]. 北京市：CN113527200B,2022-12-02.

氯喹具有关键的作用于疟原虫红内期裂殖体，通过作用48～72小时后，能够消灭血中的裂殖体。虽然氯喹对间日疟的红外线期无效，但对恶性疟有除根的作用。不仅如此，氯喹对红外线期和配子体也没有立即的功效，因此不能用于预防发病原因和终止散播。

氯喹通过破裂疟原虫的核，使体细胞浆出现空泡化，并形成疟黑色素聚集的大块。尽管氯喹不能立即杀死疟原虫，但它可以影响其繁殖。氯喹与核蛋白结合能力强，通过其喹啉环上带负电荷的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-羟基的靠近，使氯喹插入到DNA的双螺旋结构中。它与DNA产生一氧化氮合酶，从而阻止DNA的复制和RNA的基因表达。

此外，氯喹还可以抑制硫酸铵掺加疟原虫的DNA和RNA，降低核苷酸的生成，从而影响疟原虫的繁殖。通过同位素标记氯喹的实验证明，感染的血细胞可以使氯喹大量积累其中，疟原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的位置。氯喹的浓集量与食物泡内的pH值相关，食物泡内的pH值为酸碱性，可导致碱性药物氯喹的浓集。这种浓集消耗了食物泡内的氢氧根离子，进一步提高了食物泡内的pH值，损害了消化吸收血红蛋白浓度的酶，使疟原虫无法消化吸收所摄入的血红蛋白浓度，导致疟原虫缺乏必需的碳水化合物并使脱氧核糖核酸溶解。此外，氯喹还可以影响油酸进入不饱和脂肪酸，控制磷酸脱氢酶和己糖激酶等。

近年来，一些人认为氯喹对疟原虫的初期作用是导致疟黑色素的凝结。疟黑色素的关键成分铁原卟啉Ⅸ（FP）可以危害血细胞，并与氯喹产生一氧化氮合酶来介导氯喹的放疗作用。推测疟原虫体内可能存在一种或多种蛋白激酶，即“FP结合物”，可能是人体白蛋白，可以与FP融合，产生无毒的一氧化氮合酶，使疟原虫细胞外基质免受FP的危害。氯喹的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分离，并产生具有毒性副作用的氯喹-FP一氧化氮合酶，从而充分发挥其抗疟作用。蛋白激酶的改变可能导致氯喹失去必要的功效，这可能是疟原虫对氯喹产生耐药性的原因之一。

背景及概述^[1]

4，7-二氯喹啉是抗疟疾药磷酸氯喹的重要中间体，同时也是羟氯喹EP杂质G的成分之一。通常情况下，它是通过对7-氯-4-羟基喹啉进行氯化和分离得到的。然而，在这个环合过程中，由于位置异构，会导致4，5-二氯喹啉的产生。因此，分离4，7-二氯喹啉和4，5-二氯喹啉成为一个必要的步骤。目前一般采用有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯和二氯甲烷进行精制，但这些方法存在一些问题，如收率低、效果差、产品外观差和环境污染等。此外，现有技术还公开了一种以无水乙醇或甲醇为溶剂，采用结晶方法进行纯化的4，7-二氯喹啉的方法。然而，无水乙醇成本较高，难以在工业化生产中大规模应用。此外，4，7-二氯喹啉中的4位氯原子具有较高反应活性，容易与亲核试剂发生反应，使用甲醇作为精制溶剂，很容易生成4位氯原子被甲氧基取代的杂质，从而引入新的杂质。

纯化方法^[1]

为了解决上述问题，提出了一种基于4，7-二氯喹啉的升华性质进行纯化的方法。该方法在真空下进行分离提纯，通过分级升华，最终得到4，5-二氯喹啉含量低于1.0％的高纯度羟氯喹EP杂质G。具体步骤如下：

a、将4，7-二氯喹啉粗品放置于升华塔中，并开启真空，控制真空度在0.08MPa以上；

b、加热升华塔，使物料保持在熔融状态，并维持一定温度，以保持升华过程的持续进行；

c、对升华塔的每一级进行单独加热和冷却，待每一级升华产物堆积至满时，开启该级加热系统，并收集得到的升华产品羟氯喹EP杂质G。

主要参考资料

[1] CN201811561254.5一种4，7-二氯喹啉的升华纯化方法

4-氯-2-羟基喹啉是一种有机中间体，可以通过苯胺和丙二酸作为起始原料制备2,4-二氯喹啉，然后再进行水解反应得到4-氯-2-羟基喹啉。

制备方法

步骤1

合成2,4-二氯喹啉的一般方法是在2L圆底烧瓶中，取出丙二酸（1.704mol），在0℃下滴加磷酰氯（9.29mol）并搅拌30分钟。在0℃下向其中逐滴加入相应的苯胺（1.54mol）并将所得混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，减压下弃去过量的三氯氧化磷。将粗物质倒在碎冰上并用二氯甲烷（3×1.5L）萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。使用5％EtOAc的石油醚溶液，通过柱纯化粗产物，得到中间体（二氯喹啉），为灰白色固体，收率30-40％。 2,4-二氯喹啉，灰白色固体，收率83％。质量（M+H）：199。

步骤2

合成4-氯喹啉-2（1H）- 酮的一般方法是向搅拌的2,4-二氯喹啉衍生物（0.170mol）的1,4-二恶烷（400mL）溶液中加入浓HCl。逐滴加入HCl（400mL）并将反应混合物回流12小时。通过TLC监测反应进程。然后将混合物冷却至室温，用过量冰水稀释并搅拌1小时。过滤得到的固体，真空干燥，得到4-氯喹啉-2（1H）- 酮（43），产率70-80％。 4-氯喹啉-2（1H）-酮，收率72％。质量（M+H）：180.5。

主要参考资料

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 57(12), 5419-5434; 2014