背景技术

苯基-D5-硼酸是一种重要的有机合成中间体，常用于Suzuki偶联反应、酞胺化反应催化剂、Diels?Alder反应等领域。氘代苯硼酸具有较好的稳定性、较高的反应活性，在药物的合成、OLED材料的合成、药物控释系统方面有着非常重要的应用。

氘代化学品是指化合物分子中氢(H)原子被其同位素氘(D)原子取代，具有独特理化性质的一类化学品。氘代药物能改善药物安全性，并具有药代动力学优势(延长药效等)。 氘代OLED材料能有效提高器件的发光效率，增加器件的稳定性和寿命。

虽然现有技术中已有苯硼酸的合成方法，但对于适用于苯基-D5-硼酸的高效合成方法并没有进行探讨。例如，而现有技术的合成苯硼酸的方法中，常采用乙醚作为反应溶剂，但由于乙醚的沸点低，挥发性强，极易生成过氧化物发生爆炸存在严重安全隐患，因此并不适合大规模制备苯基-D5-硼酸，也有方法使用四氢呋喃替代乙醚作为反应溶剂，但此时溴苯的转化率较低，由于氘代的溴苯经济价值高，因此也不适合用于大规模制备苯基-D5-硼酸。

制备方法

1、格氏试剂反应液的制备

在250mL的三口烧瓶中，加入无水2?甲基四氢呋喃40mL，镁条12克，氘代溴苯(氘代率98.5％)1克，加入碘粒引发反应，反应引发后，将反应温度升高至第一反应温度75℃，然后使用恒压滴液向上述溶液滴加26克的氘代溴苯和30mL的2?甲基四氢呋喃混合溶液，控制滴加速度，滴加时间约为2小时，混合液体滴加完毕后，继续保温反应1小时，恢复室温，得到格氏试剂反应液。

2、苯基-D5-硼酸的制备

在500mL的三口烧瓶中，加入60mL的2?甲基四氢呋喃和60克的硼酸三异丙酯，使用液氮?乙醇反应浴，将物料温度降温至第二反应温度?60℃，使用恒压滴液滴加上述制备的格氏试剂反应液，滴加时间为3小时，滴加完毕后，保温反应半小时，自然升温至室温。向上述加入10mL的10％稀盐酸溶液酸化，静置分层，收集有机相，以55℃进行减压蒸馏蒸发有机溶剂，重结晶纯化得到产品苯基-D5-硼酸14克。

参考文献

[1]派瑞科技有限公司. 一种用格氏试剂制备氘代苯硼酸的方法:CN202211462791.0[P]. 2023-04-07.

苯基-D5-硼酸是一种硼酸化合物，可用于Suzuki反应。有文献报道苯基-D5-硼酸可由氘代溴苯或体氘代氟苯一步得到。

制备方法

方法一

将0.05mol的中间体氘代溴苯溶于40ml的THF溶剂中，降温至-78℃，滴加锂试剂，完毕后保持该温度1h，滴加硼酸酯。然后自然升温至25℃。1h后HPLC检测原料基本反应完毕，将反应液减压旋干，将残余物通过柱层析得到苯基-D5-硼酸(收率:64％)。

方法二

将五氘代氟苯(0.50g)和四氢呋喃(10.00ml)加入50ml二口瓶中，氮气置换体系，降温到-70℃下搅拌，用7分钟将叔丁基锂溶液(4.05ml)滴加至反应体系，滴毕后搅拌1H，用1-2分钟将硼酸三甲酯(0.57g)滴加至反应体系，保温搅拌4h，取样送HPLC至反应完全,升温到室温静置16h，取样送HPLC。将反应液在室温下用10％盐酸调节PH至1-2，搅拌0.5h后用15ml甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得0.4g类白色固体，收率56.20％。

方法三

步骤1、d5-溴苯(化合物36)的合成。

向反应瓶中加入浓硫酸(11.89g，6.5mL)，加入水24mL稀释，降温至0℃，滴加氘代苯(3g，0.035mol)，滴加完后，0℃分两次加入溴酸钠(5.92g，0.039mol)，室温反应18小时，加入冰水50mL，用正己烷萃取三次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，低于30℃浓缩得到2.38g化合物36，收率41.8％。

步骤2、d5-苯硼酸(化合物37)的合成。

在干燥的反应瓶中加入化合物36(2.379g，14.68mmol)、联硼酸频那醇酯(5.5g，21mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.04g，4.4mmol)和乙酸钾(4.2g，43.5mmol)，氮气保护下加入100mL无水二氧六环，加热至88℃搅拌反应6小时，TLC检测原料反应完全，加入乙酸乙酯100mL稀释，浓缩得油状液体，柱层析纯化得到1.5g化合物37，收率81.5％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710868267.6 含氘代苯基的三嗪化合物及其应用和有机电致发光器件

[2] [中国发明] CN201710311939.3 一种氘代富马酸诺拉赞代谢物的合成方法

[3] WO2017152755 - 一种取代的联苯基化合物及其药物组合物