邻甲基苯甲酸甲酯是一种常用的医药合成中间体，广泛应用于合成盐酸多塞平等药物。盐酸多塞平是一种治疗抑郁症和焦虑性神经症的药物，通过抑制中枢神经系统对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加这两种神经递质在突触间隙中的浓度，从而发挥抗抑郁、抗焦虑和镇静作用。
CN201510835666.3公开了一种以邻甲基苯甲酸甲酯为原料的盐酸多塞平的合成方法。该方法包括以下步骤：
(1) 在光照条件下，将邻甲基苯甲酸甲酯与N-卤代丁二酰亚胺在石油醚溶剂中发生苄基卤代反应，得到邻卤甲基苯甲酸甲酯(化合物J)；
(2) 将邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物H；
(3) 对化合物H进行水解反应，得到化合物I；
(4) 在无水氯化铝的催化下，将化合物I在DMSO溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)；
(5) 将化合物A与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)；
(6) 在强碱的醇溶剂中加热，对羟基类化合物进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)；
(7) 在氢卤酸下，对烯烃类化合物进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，其中化合物E中X为-Cl、-Br或-I；
(8) 将卤代物与二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)。
CN201410514898.4公开了一种1-异吲哚啉酮的制备方法。该方法包括以下步骤：
⑴ 将邻甲基苯甲酸甲酯溶于四氯化碳中，加入NBS和过氧化苯甲酰，回流反应2小时，得到中间体邻溴甲基苯甲酸甲酯；
⑵ 将邻溴甲基苯甲酸甲酯溶于四氢呋喃溶液中，滴入浓氨水，室温搅拌过夜，得到1-异吲哚啉酮。
[1] CN201510835666.3 以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料的盐酸多塞平的合成方法
[2] CN201410514898.4 1-异吲哚啉酮的制备方法
近年来，生物实验取得了新的突破，为治疗和病因寻找提供了更多手段和更准确的结果。因此，对于治疗各种疾病的需求也越来越大。为了满足这种需求，全球范围内正在积极开发具有新功能的化合物。在这个过程中，会产生许多新的结构和构型的化合物，需要从中寻找有用的、具有治疗作用的分子。因此，开发新化合物是非常重要的。
本发明旨在提供一种制备1-异吲哚啉酮的方法。
本发明的技术方案如下：
一种1-异吲哚啉酮的制备方法，其特点在于：
⑴取邻甲基苯甲酸甲酯溶于四氯化碳中，加入NBS和过氧化苯甲酰，进行回流反应2小时。待反应完全后，冷却、过滤、旋干滤液，得到中间体邻溴甲基苯甲酸甲酯。
⑵将邻溴甲基苯甲酸甲酯溶于四氢呋喃溶液中，滴入浓氨水，室温搅拌过夜。待反应完全后，旋干。将固体溶解于水和乙酸乙酯混合溶液中，进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，得到产品1-异吲哚啉酮。
其中，邻甲基苯甲酸甲酯、NBS和过氧化苯甲酰的质量比为60:27.3:4.84。邻甲基苯甲酸甲酯的四氯化碳溶液浓度为每1克邻甲基苯甲酸甲酯采用10毫升四氯化碳溶解；邻溴甲基苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液浓度为每1克邻溴甲基苯甲酸甲酯采用10毫升四氢呋喃溶解。
本发明的优点和积极效果是：
1、本发明使用邻甲基苯甲酸甲酯、NBS和过氧化苯甲酰等原料合成了高产率、结晶效果好、纯度高的1-异吲哚啉酮，为后续的化学和生物实验提供了高纯度的标样或样品。
2、本发明提供了1-异吲哚啉酮合成过程中的合成条件、原料以及合成后产物的核磁图，为合成过程中各产物的分析和鉴定提供了详尽的支持。
下面结合实施例，对本发明进行进一步说明。下述实施例仅为说明性示例，不限定本发明的保护范围。
本发明的反应路线如下：
1-异吲哚啉酮的制备方法如下：
取邻甲基苯甲酸甲酯（6克，39.95mmol）溶于60毫升四氯化碳中，加入NBS（2.73克，47.94mmol）和过氧化苯甲酰（484毫克，2mmol），进行回流反应2小时。待反应完全后，冷却、过滤、旋干滤液，得到中间体邻溴甲基苯甲酸甲酯（7克）。
将7克邻溴甲基苯甲酸甲酯溶于70毫升四氢呋喃溶液中，滴入浓氨水，室温搅拌过夜。待反应完全后，旋干。将固体溶解于水和乙酸乙酯混合溶液中，进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，得到产品1-异吲哚啉酮。
2,3-二氨基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可用于制备三苯甲基坎地沙坦中间体，而后者是一种非肽类血管紧张素II(AngII-1)受体拮抗剂药物。
将3-硝基邻苯二甲酸和甲醇加入反应瓶中，滴加氯化亚砜并回流反应24小时。经过过滤和洗涤后，得到2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸。
将2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸和硫酸等反应物加入反应瓶中，加入叠氮钠进行反应。经过滤和洗涤后，得到2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
将2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯和其他反应物加入反应瓶中，进行反应。经过萃取和蒸发后，得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯。
2,3-二氨基苯甲酸甲酯可用于制备三苯甲基坎地沙坦中间体。具体步骤包括将2,3-二氨基苯甲酸甲酯与其他反应物加入反应瓶中，进行反应。经过过滤和洗涤后，得到三苯甲基坎地沙坦中间体。
以上是制备2,3-二氨基苯甲酸甲酯并应用于药物中间体制备的方法。
[1][中国发明,中国发明授权]CN200710049311.7三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法
邻氨基苯甲酸乙酯是一种无色液体，可以溶于醇和丙二醇，稍微溶于水。它具有紫色荧光的醇溶液。邻氨基苯甲酸乙酯在自然界中存在于葡萄中，具有橙花和葡萄的香气，比邻氨基苯甲酸甲酯的香气更温柔。它可以用于日化香精配方中，用来调配茉莉、橙花等香型香精。
目前，食用香料邻氨基苯甲酸乙酯可以通过两种方法制备：一种是以邻氨基苯甲酸为原料，在浓硫酸或盐酸的作用下与乙醇酯化；另一种是以邻甲基苯胺为原料，经酰胺化、氧化、水解和酯化反应合成邻氨基苯甲酸乙酯。第一种方法的原料邻氨基苯甲酸易制毒，对人体和环境有危害，购买困难且成本高。第二种方法虽然原料价格相对较低，但合成路线较长，反应步骤多，总产率较低。
近年来，王红凯等人提出了一种新的合成方法，使用价格低廉的邻苯二甲酸酐为原料，经过酰胺化和酯化两步反应合成邻氨基苯甲酸乙酯。
(1)胺化反应：在冰浴恒温装置的烧瓶中加入氨水和苯酐，控制温度和pH值进行反应。
(2)酯化反应：在冷浴装置的烧瓶中加入酰胺化液和乙醇，控制温度和加入次氯酸钠溶液进行反应。
经过以上步骤，可以得到纯度为99.6%的邻氨基苯甲酸乙酯。
据CN201510621130.1报道，邻氨基苯甲酸乙酯可以用于制备苯甲酰肼衍生物，并作为荧光探针用于检测Mg2+。该衍生物对Mg2+具有较好的选择性，可以实现对Mg2+的检测。
[1]简明精细化工大辞典
[2]合成香料技术手册
[3]王红凯,张震,段震,余卫晓,王丹.邻氨基苯甲酸乙酯生产工艺的改进[J].化学工程,2019,47(07):73-75+78.
[4] CN201510621130.1一种苯甲酰肼衍生物的制备和应用
2-(甲氨基)苯甲酸甲酯是一种无色至淡黄色液体或白色结晶，具有蓝色荧光和持久的柔和香气，类似于橙花和某些葡萄品种的香气。它的熔点为18.5～19.5℃，沸点为256℃，闪点为91℃，旋光度为0°。它几乎不溶于甘油和水，微溶于丙二醇，可溶于大多数非挥发性油、挥发性油、矿物油、乙醇和苯甲酸苄酯。
2-(甲氨基)苯甲酸甲酯存在于柑橘叶油、皮油和芸香油等天然产品中。它广泛用于制备橙油、橙花、桃子、葡萄、葡萄柚等类型的香精。它还可以用于有机合成。然而，在2022年2月1日，欧盟委员会发布的修订案中，2-(甲氨基)苯甲酸甲酯被列入限制使用成分附录中。这是因为2-(甲氨基)苯甲酸甲酯容易发生亚硝基化反应，不能与亚硝基化剂一起使用，且亚硝胺含量不能超过50μg/kg。
2-(甲氨基)苯甲酸甲酯的制备方法多种多样，主要通过天然产物提取获得。下面简述一种化学合成方法。以N-甲基邻氨基苯甲酸为起始物料，通过与甲醇反应制备目标化合物2-(甲氨基)苯甲酸甲酯。具体的合成反应式请参见下图：
图1 2-(甲氨基)苯甲酸甲酯的合成反应式
将氯化亚砜4.30 mL（60.00 mmol）小心滴入47.0 mL无水甲醇中（控制内温10℃以下），滴毕继续反应30 min，然后分批加入化合物N-甲基邻氨基苯甲酸5.20 g（20.00 mmol），加热至回流反应5 h。经HPLC检测原料反应完毕后，将反应液降至室温后减压浓缩，得到灰褐色固体4.50 g。将粗产品热溶于9.0 mL无水乙醇中，然后滴加甲叔醚45.0 mL析晶，室温下搅拌3 h后抽滤，得到化合物2-(甲氨基)苯甲酸甲酯3.60 g，HPLC纯度98.1%。
[1] Journal of the American Chemical Society, vol. 102, p. 2519
本文介绍了一种合成邻溴苯甲酸甲酯的方法。该方法通过将1,2-二溴苯与N,N-二甲基甲酰胺及四乙基碘化铵或四乙基溴化铵或四乙基氯化铵或四乙基四氟硼酸胺或四丁基碘化铵或四丁基溴化铵混合成电解液，然后通入二氧化碳进行电羧化反应，最后经过酯化和后处理得到邻溴苯甲酸甲酯。相比现有技术，该方法具有简单、方便、安全的优点，可以有效利用温室气体二氧化碳，减少大气污染，对环境保护具有重要意义。同时，该方法还可以实现芳香二溴代物的转化，有效合成2-溴苯田酸甲酯，原料成本低廉，为绿色合成卤代芳香羧酸衍生物等有机物的研究提供了新途径。
图1 邻溴苯甲酸甲酯的合成反应式
a、电解液的制备
将1mmol(113ul)1,2-二溴苯与1 mmol(0.2572g)四丁基溴化铵和0.129 mol(10 mL) N,N-二甲基甲酰胺混合成电解液，然后放入电解池进行电解。
b、电羧化反应
在常压下，通入二氧化碳30min，然后进行电解。
c、酯化反应
电解反应结束后，将电解后液体进行酯化反应。
d、旋蒸
将酯化后的液体进行旋蒸，得到邻溴苯甲酸甲酯的粗产品。
e、检测
使用气相色谱法检测产品，邻溴苯甲酸甲酯产率为30.8%。
[1]CN201610801901.X
2-氨基异邻苯二甲酸二甲酯是一种常用的医药化工合成中间体。当接触到2-氨基异邻苯二甲酸二甲酯时，应采取相应的应对措施，如将患者移到新鲜空气处，脱去污染的衣着并用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感应及时就医，眼睛接触时应分开眼睑用流动清水或生理盐水冲洗并立即就医，食入后应立即漱口，禁止催吐并立即就医。
2-氨基异邻苯二甲酸二甲酯可用于医药化工合成中间体的制备，例如制备2-（甲基磺酰氨基）间苯二甲酸二甲酯。具体制备方法为：将三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷缓慢加入到2-氨基-3-（甲氧基羰基）苯甲酸的溶液中，然后在适当条件下反应并纯化得到中间体。随后，将中间体与吡啶和甲磺酸酐反应并纯化，最终得到目标化合物2-（甲基磺酰氨基）间苯二甲酸二甲酯。
2-氨基异邻苯二甲酸二甲酯的制备方法为：将三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷缓慢加入到2-氨基-3-（甲氧基羰基）苯甲酸的溶液中，然后在适当条件下反应并纯化得到目标化合物2-氨基异邻苯二甲酸二甲酯。
[1] US20130018045. Chemical entities to be used for Wee1 inhibition for the treatment of cancer
引言：
2-溴甲基苯甲酸甲酯是一种具有特殊功能团的有机化合物，常用于合成化学和药物研发。其合成过程通常涉及多步反应和条件优化，以确保最终产物的高纯度和较高产率。
背景：
2-溴甲基苯甲酸甲酯，英文名称：methyl 2-(bromomethyl)benzoate，CAS：2417-73-4，分子式：C9H9BrO2。2-溴甲基苯甲酸甲酯是制备具有神经保护活性的 2-((4-(2-(2-甲基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的反应物。
邻溴甲基苯甲酸是一种重要的化工中间体，可用于合成具有显著生物活性的γ-内酯类天然产物，并且是合成Strobilurn A类杀菌剂醚菌酯的关键原料。文献中报道了两种主要合成方法：一种是以苯酞和溴化氢为原料反应得到，另一种是以邻甲基苯甲酸和NBS为原料合成。然而，由于苯酞和NBS的价格较高，这些方法在实际应用中存在一定的成本挑战。
合成：
王娟等人以邻甲基苯甲酸和溴为原料,分别采用AIBN引发和光引发自由基反应合成了邻溴甲基苯甲酸。实验方法如下：
在装有搅拌、回流装置和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入10克邻甲基苯甲酸和100毫升溶剂。在氮气保护下，加入引发剂AIBN，随后加热并搅拌至其完全溶解。然后缓慢滴加溴，滴加过程应在30分钟内完成。反应过程中产生的HCl气体用氢氧化钠水溶液进行吸收。待溴滴加完毕且反应液的红色褪去时，即为反应结束。停止反应后，进行抽滤、水洗和干燥，最终得到淡黄色粉末，其熔点为149~150℃。
研究结果表明，使用CCl4作为溶剂和AIBN作为引发剂时，AIBN的用量为邻甲基苯甲酸用量的1.2%，且邻甲基苯甲酸与溴的摩尔比为1:1.2，反应持续4小时，能够获得78.12%的产品收率。当采用光引发剂进行邻甲基苯甲酸与溴的反应时，反应时间缩短至3小时，产品收率提高至87.92%。通过红外光谱（IR）和1H NMR表征结果确认了产物的结构正确性。
参考：
[1]王娟,杨云龙,王萍,等. 邻溴甲基苯甲酸的合成研究[J]. 天津理工大学学报,2011,27(3):73-75. DOI:10.3969/j.issn.1673-095X.2011.03.019.
[2]武显春,单希林,张坤斌,等. 钴-溴催化氧化邻二甲苯制邻甲基苯甲酸[J]. 大庆石油学院学报,1999,23(2):33-35. DOI:10.3969/j.issn.2095-4107.1999.02.011.
2-(甲氨基)苯甲酸甲酯是一种有机中间体，可以通过邻氨基苯甲酸甲酯和硫酸二甲酯反应得到。
将3克(0.02摩尔)邻氨基苯甲酸甲酯和20毫升硫酸二甲酯(0.21摩尔)加入50毫升烧瓶中，在室温下反应12小时，然后倒入40毫升1摩尔的NaOH溶液中。用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压脱溶，得到无色液体。通过柱层析得到1.69克无色液体2-(甲氨基)苯甲酸甲酯，产率为50%。
A、制备2-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基苯甲酸甲酯(1.9克, 12.7毫摩尔, 1当量)溶解于二氯甲烷(100毫升)中，加入Boc酸酐(4.2克, 19.1毫摩尔, 1.5当量)和DMAP(0.15克, 1.27毫摩尔, 0.1当量)，在室温下搅拌过夜。反应完全后，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=130:1-100:1)，得到白色固体2-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸甲酯1.3克，收率为41%。
B、制备2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0克, 3.9毫摩尔, 1当量)溶解于DMF(25毫升)中，在冰浴条件下，分批加入氢化钠(0.24克, 5.8毫摩尔, 1.5当量)，搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(0.8克, 12.7毫摩尔, 1.5当量)，升至室温后，搅拌过夜。反应完全后，加入水(100毫升)稀释，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，用饱和氯化钠水溶液(50毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=50:1)得到白色固体2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯0.7克，收率为67%。
C、制备2-甲氨基苯甲酸甲酯
将化合物3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0.5克, 1.8毫摩尔, 1当量)和三氟乙酸(4.1克, 36毫摩尔, 20当量)加入二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌2小时后，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液中和至pH为7，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，用饱和氯化钠水溶液(50毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物2-(甲氨基)苯甲酸甲酯0.25克，收率为86%。
[1][中国发明]CN201510035456.63-乙基-N-甲基-[(N-甲基-N-[(2-吡啶基)氨基甲酰基)苯基]-吡唑-5-甲酰胺及其制备方法和应用
[2][中国发明,中国发明授权]CN201410235377.5吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
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