概述^[1]

2-氧代-4-苯基丁酸是一种医药合成中间体，可用于制备赖诺普利、贝那普利等血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。ACEI对高血压和充血性心力衰竭具有显著的治疗效果，因此引起了药化科技工作者的广泛关注和研究。

制备^[1-2]

2-氧代-4-苯基丁酸的制备方法如下：

方法1：在装有回流冷凝器和隔膜的三颈烧瓶中加入乙内酰脲4，并在氩气气氛下进行处理。加入20％的NaOH溶液后，再次用氩气冲洗设备。将混合物加热回流3小时，然后冷却至0℃，通过缓慢加入浓盐酸将其调节至中性。加入NaHCO3之后，使用乙醚进行液-液萃取3小时。随后加入盐酸，进一步萃取，将产物萃取到有机相中。通过真空蒸发溶剂，得到黄色油状物质。将其溶解在水中，并通过添加NaOH溶液将其重新调节至中性。使用液氮冷冻并冻干，得到白色晶体2-氧代-4-苯基丁酸。

方法2：以苯甲醛为起始原料，与醋酸酐缩合，经过肉桂酸加氢酯化得到苯丙酸乙酯。苯丙酸乙酯与草酸二乙酯缩合得到3-苄基-2-氧代丁二酸二乙酯，最后通过水解酯化制得2-氧代-4-苯基丁酸。

主要参考资料

[1] EP 2574667

[2] CN200810025051.4一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法酯的制备方法

2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（EOPB）是一种重要的有机合成中间体及药物中间体，它在水中的溶解性较小，通常需要采用有机溶剂如甲苯来溶解。

2-氧代-4-苯基丁酸乙酯是合成普利系列血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的重要中间体，如赖诺普利、贝那普利等药物。目前已有一种制备方法，首先将2-溴乙基苯与金属镁反应得到格氏试剂，然后将格氏试剂与草酸二乙酯反应得到格氏络合物，最后水解格氏络合物得到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。然而，该方法会产生副产物1,6-二苯基己烷-1,6-二酮和2-羟基-2-苯乙基-4-苯基丁酸乙酯，即使通过高真空精馏方法也仅能部分除去副产物，导致最终产物的纯度较低，很难达到97％以上。

制备方法

(1)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的500mL四颈瓶，氮气流充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入30mL四氢呋喃、7.2g新制镁屑（0.3mol）和2g β-溴苯乙烷，室温条件下加入三粒单质碘，缓慢搅拌，待碘的颜色退去，温度稍升高时，表明反应已引发。将54.1g β-溴苯乙烷（共计0.3mol)和300mL甲基叔丁基醚的混和物于50℃~60℃条件下缓慢滴加，0.5h滴加完毕，同温条件下搅拌1h。冷至室温，得到含有格氏试剂的格氏液，备用。

(2)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的1000ml四颈瓶，氮气流充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入100ml四氢呋喃、45.05g草酰氯单乙酯(0.33mol)室温条件下加入13.2g无水CuCN.LiCI (0.1mol)，缓慢搅拌0.5h，得到含有酰氯铜盐复合物的溶液，备用。

(3)、将由步骤（2）制备的溶液于冰水浴条件下冷至0℃，氮气流条件下缓慢滴加由（1）制备的格氏液，控制内温0℃~5℃, 1h 滴加完毕，同温条件下搅拌5h。缓慢升至室温，搅拌1h，滴加200ml冰冷的10wt％盐酸水溶液，搅拌0.5h。分去水层，有机层用 NaHCO₃水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，高真空条件下精馏，得53g 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯，收率85.7%, GC含量97%。

参考文献

[1] 太仓浦源医药原料有限公司. 一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法:CN201010194050.X[P]. 2010-12-29.

4-苯基丁酸钠盐，英文名为Sodium 4-phenylbutyrate，常温常压下为白色至米色固体，具有一定的吸湿性，可溶于水但是不溶于醚类有机溶剂。4-苯基丁酸钠盐是苯基丁酸的钠盐形式，可视为一种羧酸钠碱，它具有特殊的生理活性可有助于防止血液中氨的积累，在无机化学和生物化学基础研究中有一定的应用。

图1 4-苯基丁酸钠盐的性状图

理化性质

从合成化学的角度来讲，4-苯基丁酸钠盐是一种羧酸钠盐，它可溶于强极性有机溶剂例如二甲基亚砜和N,N二甲基甲酰胺等，它在强极性溶剂中可释放出相应的羧酸负离子，表现出较强的亲核性，它可对烷基卤化合物发生亲核取代反应得到相应的4-苯基丁酸酯类衍生物。此外，4-苯基丁酸钠盐是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的抑制剂，在某些疾病的治疗中它可与抗癌类药物合用以促进癌细胞的生长停滞。

生理活性

4-苯基丁酸钠盐具有特殊的生理活性，有助于防止血液中氨的积累。在某些疾病治疗中，它可以与抗癌类药物合用，促进癌细胞的生长停滞。

生物应用

4-苯基丁酸钠盐作为一种具有特殊生理活性和重要生物活性的化合物，在癌症治疗和生物化学基础研究中具有广泛的应用前景。该物质是一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，可用于癌症和感染等疾病的研究。转录调节因子4-苯基丁酸钠盐能可逆地抑制I类和II类组蛋白脱乙酰酶（HDAC），导致基因表达的全面增加，细胞增殖减少并且促进细胞分化增加以及易感肿瘤细胞群中细胞凋亡的诱导。在前列腺癌细胞中，Phenylbutyrate通过减弱细胞凋亡拮抗剂Bcl-X（L），双链断裂修复蛋白DNA依赖性蛋白激酶，前列腺进展标记物小窝蛋白-1和促血管生成血管内皮生长因子的表达水平，诱导前列腺癌细胞凋亡。

参考文献

[1] Chang TH, et al. Clin Cancer Res. 2002 Apr;8(4):1206-12.

制备方法

一种制备2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的方法，包括以下步骤：

(1)、将β-卤代苯乙烷与镁反应得到格氏试剂的格氏液；

(2)、将草酰氯单乙酯与无水铜盐反应得到含有酰氯铜盐复合物的溶液；

(3)、将格氏液滴加到溶液中，反应后经过酸性水解、碱中和、洗涤、干燥除去溶剂，最终得到纯度大于等于97％的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。

具体实施方式

(1)、在干燥的四颈瓶中加入甲基四氢呋喃、镁屑和β-氯苯乙烷，加入溴乙烷后反应引发；

(2)、在另一个四颈瓶中加入甲基四氢呋喃、草酰氯单乙酯和无水铜盐反应得到溶液；

(3)、将格氏液滴加到溶液中反应后经过多步骤得到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。

参考文献

CN101928219B

背景及概述^[1]

这种氨基酸衍生物可以通过四步反应从D-苯丙氨酸制备而得。

制备^[1]

将D-苯丙氨酸1(5.00g，30.3mmol)缓慢加入至LiAlH4(2.30g，60.5mmol)的THF(100mL)悬浮液中。在回流下将所得混合物加热6小时，然后冷却至0℃。随后用10％NaOH水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭过量的LiAlH4。于环境温度将浆体搅拌30分钟并加入二氯甲烷(30mL)中的Boc2O(6.93g，31.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜并经短路径的二氧化硅过滤。蒸发溶剂得到2(7.53g)。

将7(1.0当量)的二氯甲烷(2mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入三乙胺(1.2当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。将所得混合物搅拌过夜并用1MKHSO4洗涤。蒸发溶剂得到无进一步纯化即可使用的8。

9(方案2)：将8(1.0当量)、氰化钠(2.0当量)和二甲基甲酰胺(1.5ml每mmol)的混合物加热至60℃。在18小时之后，蒸发溶剂并将残留物分布于水和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离9。

10a-c(方案2)：在回流下将9(1.0当量)与氢氧化钠(1g每mmol)的水(2ml每mmol)溶液一起加热6小时。在冷却至环境温度之后，用浓盐酸中和混合物。加入NaHCO3(2.4当量)和Boc2O(1.2当量)的1，4-二氧六环(3ml每mmol)溶液。在搅拌18小时之后，蒸发二氧六环并将残留物分布于1M盐酸和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)纯化(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸。

应用^[2]

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸可用于制备PDE4和PDE5抑制剂。

3′，5′-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是一类结构、生物化学和药理学上各异的酶。PDE4具有高亲合力水解降解第二信使环状核酸腺苷3′，5′-环状-磷酸酯(cAMP)的特征。近年来，PDE4的选择性强力抑制剂已被发现可用于治疗COPD或哮喘。PDE5具有高亲合力水解降解第二信使环状核酸鸟苷3′，5′-环状-磷酸酯(cGMP)的特征。一系列PDE5抑制剂已被广泛应用于勃起功能障碍和肺部高血压的治疗。

参考文献

[1][中国发明]CN201080046054.1特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂

[2]FromPCTInt.Appl.,2012171900,20Dec2012