背景及概述

阿贝西利是由礼来公司研发的一款新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，先后于2017年和2020年在美国和中国获批上市。其适应症为：与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺作为阿贝西利的关键中间体，备受关注。

制备工艺

以2-硝基-5-溴吡啶为起始原料，经过格氏反应、还原胺化和硝基还原得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。该制备方法避免使用昂贵的钯催化剂等物料，避免使用四氢铝锂、硝基甲烷等危险试剂，安全性好，环保，收率高，物料便宜且易得，适合工业化生产。

图1 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的合成路线图

实验操作：

步骤一、

向500mL反应瓶中加入2-硝基-5-溴吡啶20g和四氢呋喃200mL，开启搅拌，氮气置换3次，降温至-10～0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(2M)73.8mL，搅拌反应2h，控温-10～0℃，滴加DMF14.4g，搅拌反应2h，反应结束后，向反应液中滴加乙酸40mL和水40mL的溶液，搅拌1h，加入乙酸乙酯100mL，分液。有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机相，得黄色油状物13.6g。

步骤二、

向250mL反应瓶中加入步骤1)制备的2-硝基-5-醛基吡啶10g、N-乙基哌嗪9.0g、乙酸1mL和二氯甲烷100mL，开启搅拌，降温至0～10℃，分批加入NaBH(OAc)320.9g，加毕，保温0～10℃搅拌反应5h。反应结束后，滴加2N氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，滴毕，静置分液。有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机相，得到红褐色油状物16.4g。

步骤三、

向250mL反应瓶中加入步骤2)制备的1-[(6-硝基-3-吡啶基)甲基]-4-乙基-哌嗪10g、10％Pd-C0.6g和甲醇50mL，开启搅拌，氢气氛围下(0.5atm)，升温至30～40℃，搅拌反应2h，反应结束后，降至室温，过滤掉Pd-C，向滤液中滴加水100mL，降温至0～10℃搅拌析晶1h，过滤，干燥，得淡黄色固体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺8.1g，收率91.9％。

参考文献

[1]CN 118125974 A.一种5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法.

本文将介绍如何用6-氨基烟酸合成3，5-二硝基-2-氨基吡啶，旨在为6-氨基烟酸的应用提供新的思路。

简述：6-氨基烟酸是制备阿贝西利(Abemaciclib)关键中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的起始原料。Verzenios的活性药物成分为abemaciclib，这是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

应用：合成3，5-二硝基-2-氨基吡啶。

3，5-二硝基-2-氨基吡啶是重要的化工中间体，可应用于医药、农药以及合成钝感炸药。以6-氨基烟酸或者2-氨基烟酸为起始原料，在高温下硝化，可合成3，5-二硝基-2-氨基吡啶，具体实验步骤如下：

（1）5-硝基-6-氨基烟酸（3）的合成

在100 mL三颈瓶中，加入2.76 g（20 mmol）6-氨基烟酸以及12 mL浓硫酸，固体全部溶解后，在0℃的冰水浴下，缓慢滴加2 mL 浓硫酸和2 mL发烟硝酸的混合液，先将反应液 5℃以下反应1 h，然后将反应液倒入冰水中，抽滤，用去离子水洗涤，得白色粉末2，将2转移到 100 m L的圆底烧瓶中，加入10 mL的浓硫酸，加热至100℃，反应1.5 h，然后将反应液倒入冰水中，抽滤，用去离子水洗涤，得到浅黄色固体产品 3，收率72.1%。

（2）3，5-二硝基-2-氨基吡啶（4）的合成

在100毫升的三颈瓶中，加入2.76克（20毫摩尔）6-氨基烟酸和12毫升浓硫酸。待固体完全溶解后，在冰水浴中缓慢滴加2毫升浓硫酸和2毫升发烟硝酸的混合液。首先在5摄氏度以下反应1小时，然后在100摄氏度下反应6小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH=6，然后进行抽滤，并用去离子水洗涤，得到黄色固体粗品。将粗品经过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇（体积比为10/1）进行洗脱，最终得到2.70克黄色结晶状粉末4，收率为73.4%。

参考文献：

[1]殷晴晴,黄启,韩方辉等.3,5-二硝基-2-氨基吡啶的合成新方法[J].精细化工中间体,2015,45(02):38-39+69.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2015.02.012.

[2]浙江科聚生物医药有限公司. 一种阿贝西利中间体6-氨基烟酸的制备方法. 2023-03-21.