5-硝基水杨醛是一种在医药、染料、农药和香料等合成过程中广泛应用的化工中间体。在药物开发中，决奈达隆是一种重要的心血管疾病治疗药物，它是以5-硝基水杨醛为原料合成的。
现有的制备方法存在两个缺点：一是硝基取代反应在水杨醛的3位和5位之间竞争，导致合成的硝基水杨醛中含有较高比例的副产物3-硝基水杨醛，给后期的分离提纯带来困难；二是降低了产率，不利于大规模生产。
针对上述问题，CN107513021A提供了一种改进的5-硝基水杨醛制备方法。
该方法的技术方案如下：
在室温下，先将水杨醛溶解到酸性溶剂体系中，然后分批加入发烟硝酸，加完后升温反应3-5小时，最后将反应液转移到水中，得到黄色固体，通过水抽提法分离得到5-硝基水杨醛。
酸性溶剂可以选择无水甲酸、无水乙酸或两者的混合物。
采用上述改进后，本发明具有以下优点：
制备方法简便，反应速率提高，产率高，适合工业生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
5-硝基水杨醛作为一种重要的有机合成中间体，在药物合成、化学合成等领域具有广泛的应用价值。
背景：随着5-硝基水杨醛及其衍生物的催化、杀菌、抗肿瘤等生物活性被发现以来，对其的研究和报道越来越多。目前，5-硝基水杨醛的合成方法主要包括两大类：硝化合成法和甲酰化合成法。硝化合成法是合成5-硝基水杨醛最直接的方法。
应用：
1. 合成8-氨基苯并［4，5］呋喃并［3，2-d］嘧啶类衍生物
苯并［4，5］呋喃并［3，2-d］嘧啶类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在消炎、杀菌、抗肿瘤、治疗糖尿病、抗血小板凝结等方面都具有良好的活性，尤其在抗肿瘤方面，因其与喹唑啉类化合物结构相似，且对人体小分子蛋白激酶具有一定的抑制作用，具有良好的抗癌活性，故而成为了抗肿瘤靶向药物的研究热点。
马明霞等人以5-硝基水杨醛为原料，经过氰基化、醚化、两次成环、氯代等反应合成11个新型的8-位氨基取代苯并［4，5］呋喃并［3，2-d］嘧啶类化合物。
2. 合成维拉佐酮的中间体
5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺是一个抗抑郁药维拉佐酮的中间体。其合成步骤如下：
第一步：以5-硝基水杨醛和溴乙酸乙酯为原料,合成5-硝基苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优反应条件为反应温度为105℃,碳酸钾作为碱,溶剂为NMP,反应时间为7h,物料5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯与溴乙酸乙酯的物质的量的比值为1.2：1.0,反应产率为93.5%,94.6%纯度的类白色固体,最终产率为85.6%。
第二步：5-硝基苯并呋喃-2-羧酸甲酯为原料还原合成5-氨基苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优的工艺条件为：催化剂的量与投料的质量比为0.1：1.0,反应压力为0.3MPa,反应温度为25℃,反应时间为7h,较佳实验结果产率为96.9%。
第三步：以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸甲酯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料,合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优的工艺条件：反应溶剂为正丁醇、反应温度为110℃、投料物质的量为1.5：1.0、反应时间为8h,使得反应产率达到42.9%。
第四步：以5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯为原料,合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。较优的工艺条件：氨水与原料的物质的量比为30.0：1.0,反应温度为45℃,反应时间为5h,产率达到98.8%。
3. 对水相中的阴离子进行识别
近年来基于对阴离子识别的重要研究和在医学、生命科学及环境科学等领域中的应用价值,已使其成为超分子化学研究的热点。而目前大多数主体分子如偶氮类衍生物、苯基硫脲类衍生物对阴离子的识别作用一般只能在无水非质子性溶剂中进行。科学家们发现在含水溶液中，5-硝基水杨醛具有阴离子识别性能。
4. 合成5-硝基水杨醛缩氨基氧化吡啶配合物
Schiff 碱的基本结构中含有亚胺或甲亚胺特性基团(-RC=N-)，该基团上的N原子具有孤对电子，所以它具有重要的化学与生物学上的意义。
戴志群等人 在温和条件下由5-硝基水杨醛和氨基氧化吡啶缩合形成了Schiff碱配体,将其与铜(Ⅱ)、镍(Ⅱ)、锌(Ⅱ)、钴(Ⅱ)作用合成了几种新的配合物。合成步骤如下：
（1）5-硝基水杨醛缩氨基氧化吡啶配体(H)的合成
在圆底烧瓶中加入含 5-硝基水杨醛2.0g(0.01mmol)的无水乙醇溶液和用20%Na0H溶液调节pH为7的含1.46g(0.01mmol)氨基氧化吡啶盐酸盐的水溶液，搅拌回流反应2h，冷却析出沉淀。抽滤，少量无水乙醇洗涤，干燥得肉红色片状晶体 1.59g，产率为50.54%。熔点为 96.9~100.4℃。
（2） 配合物的合成
在圆底烧瓶中加入含有0.2g(0.68mmol)5-硝基水杨醛缩氨基氧化吡啶的 95%乙醇溶液，搅拌下滴加含CoCl2·6H20计0.17g(0.68mmol)，用NaOH溶液调节pH值至7，回流2h。抽滤，少量无水乙醇洗涤，干燥后得淡黄色固体0.22g，产率73.42%。方法同上，分别制得镍(Ni)、锌(Zn)、铜(Cu)、钴(Co)的配合物。
参考文献：
[1]巩冰倩,张文雯,翁智兵等. 改进Duff反应合成5-硝基水杨醛 [J]. 广东化工, 2020, 47 (09): 85-86.
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[3]林娟. 新型抗抑郁药维拉佐酮中间体的合成工艺研究[D]. 南京理工大学, 2013.
[4]李军强,林奇,姚虹等. 水相中5-硝基水杨醛的阴离子识别性能[C]// 中国化学会,国家自然科学基金委员会. 全国第十六届大环化学暨第八届超分子化学学术讨论会论文摘要集. 教育部生态环境相关高分子材料重点实验室,甘肃省高分子材料重点实验室,西北师范大学,化学化工学院;, 2012: 2.
[5]戴志群,章晓镜,唐靖等. 5-硝基水杨醛缩氨基氧化吡啶配合物合成研究 [J]. 长江大学学报(自然科学版)理工卷, 2010, 7 (03): 191-193+742-743. DOI:10.16772/j.cnki.1673-1409.2010.03.076.
5-硝基水杨醛（5-Nitrosalicylaldehyde）是一种化学物质。CAS号：97-51-8。分子量：167.12。用于医药、香料和染料等有机合成的中间体，用作有机合成中间体糖尿病、心血管病等药物及荧光染料中间体。
5-硝基水杨醛用于医药、香料和染料等有机合成的中间体。是一种用途广泛的精细化工中间体，可用于生产光致变色产品（用于防伪油墨迹涂料）、光敏表面活性剂（用于化工分离）、及治疗糖尿病和心血管病的药物。与芳香胺反应可制备荧光性物质；亦可用于酶的分析；而且，体实验表明，由5-硝基水杨醛合成的亚胺希弗碱的镍、铜、锌、钴的蟹合物不仅能有效抑制人体喷门癌、肺癌等六种癌症及革兰氏阴性菌，因为硝基的存在，增加了该类蟹合物的溶解度，提到了药效。
以水杨醛为起始物料，制备5-硝基水杨醛[1].
本发明属于制备决奈达隆所需的重要原料的技术领域，具体为一种改进5-硝基水杨醛的制备方法，是以对硝基苯酚为原料，经改进达夫反应与六亚甲基四胺反应制得，在反应过程中加入酸性溶剂，降低了多聚磷酸的粘性，有利于反应的跟踪和检测。本发明方法简单可靠，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益.
本发明公开了一种5-硝基水杨醛的制备方法，在室温下先将水杨醛溶解到酸性溶剂体系中，然后向其中分批加入发烟硝酸，加完后升温，反应3-5小时，最后将反应液转移到水中，得到黄色固体，抽滤，水抽提法分离得5-硝基水杨醛。本发明的制备方法简便，提高了反应速率，产率高，适合工业生产，具有较大的实施价值和社会经济效益.
[1]CN101967101A - 一种5-硝基水杨醛的制备方法
Duff反应是合成水杨醛的一种方法，本文将介绍如何通过Duff反应合成5-硝基水杨醛，旨在为5-硝基水杨醛的合成提供参考依据。
背景：5-硝基水杨醛(5-nitrosalicylaldehyde,5-NS)是一种广泛应用于农药、医药、染料和香料生产的精细化工中间体,也是制备光致变色化合物和Schiff碱金属配合物的关键中间体,光致变色材料广泛应用于光信息存储、防护与装饰、防伪和鉴伪及光控磁性变色等功能材料,近年来国际著名杂志连续报道了由5-硝基水杨醛合成的光致变色化合物作为光开关在生物医学领域的应用研究；5-硝基水杨醛Schiff碱及其金属配合物在抗菌剂、降糖剂、催化剂等方面的研究也一直受到人们的重视。
Duff反应又名六亚甲基四胺甲酰化反应，是有机化学合成领域中甲酰化合成单醛基芳香醛的一个经典反应。
Duff反应合成：
1. 方法一：
传统的Duff反应并不能以对硝基苯酚为原料合成5-硝基水杨醛，据报道，1983年，Yuji Suzuki等人通过采用75%多聚磷酸、三氟醋酸、甲磺酸 等强酸作为溶剂，分别成功合成了5-硝基水杨醛，但该合成方法由于成本过高、废酸回收处理困难，反应过程跟踪困难，所以该方法至今仍然停留在试验阶段，并没有进行大规模工业化生产。 此后，Fumihide Ishibashi等人在Yuji Suzuki等人研究的基础之上，在原料不变的情况下，通过改变溶剂，继续对Duff反应进行改进，于1991年以乙酸和乙酸酐的混合溶液为溶剂合成了5-硝基水杨醛，产品收率为38.8%。
2. 方法二：
具体实验步骤为：在装有搅拌杆和电热偶的250mL干燥的三口烧瓶中加入2.78g（0.02mol）对硝基苯酚，5.6g（0.04mol）六次亚甲基四胺，15mL无水乙酸和8 mL乙酸酐的混合溶液。搅拌并缓慢加热到温度为90℃左右。当反应体温度达到90℃左右时，向反应体中一次性加入0.4g固体催化剂（催化剂为固体酸，主要成分为硫酸盐和 SiO2载体），保持温度在90℃反应三个小时后，向反应体中缓慢加入 5mL浓硫酸和25mL蒸馏水的混合液，尽量延长加入的时间，以免反应体温度过高。加入完毕后，保持反应体温度在90℃左右水解一个小时。反应结束后，将反应体过滤后冷却到室温并转移到旋转蒸发仪于66℃真空条件下将大部分液体蒸出。待大部分液体蒸出后，向反应体中加入25mL蒸馏水加热将反应体全部溶解后倒入烧杯中，待烧杯中溶液冷却后抽滤，干燥后即得到粗产品。将粗产品加入一定浓度的氢氧化钠溶液中，加热溶解后冷却结晶，过滤得到5-硝基水杨醛的钠盐。将5-硝基水杨醛钠盐溶于水中，用体积比为1:1的盐酸调节PH=5时，将有大量淡黄色絮状物质出现，过滤干燥得到2.32g纯净的5-硝基水杨醛，总收率 69.5%(mol.%，以对硝基苯酚计)，纯度为96.86%。如要求进一步提纯，可以用乙酸进行重结晶来提纯。
3. 方法三：
用对甲苯磺酸改进Duff反应合成了5-硝基水杨酸。具体实验步骤为：在四口反应瓶中依次加入对硝基苯酚(I，14 g，0.1 mol)，对甲苯磺酸(26 g，0.15 mol)，无水乙醇150 mL。机械搅拌、缓慢升温，分三批加入六亚甲基四胺(21 g，0.15 mol)，70 ℃反应2 h。 TLC监测反应结束后(展开剂：二氯甲烷/甲醇(V/V)=20/1)，停止加热，向反应液中倒入300 mL冰水，机械搅拌至室温，有淡黄色固体析出，过滤，滤饼用150 m L 4 ℃的冷水分三次洗涤，于 50 ℃常压干燥得淡黄色固体产物II(15.5 g，86.5 %)，纯度 96.9 %。
参考文献：
[1]巩冰倩,张文雯,翁智兵等. 改进Duff反应合成5-硝基水杨醛 [J]. 广东化工, 2020, 47 (09): 85-86.
[2]曹志武. 芳香醛的合成研究[D]. 湖南科技大学, 2012.
[3]吴锦明,汤艳峰,沈爱宝. 硅胶负载H_6PMo_9V_3O_(40)催化合成5-硝基水杨醛 [J]. 应用化学, 2012, 29 (05): 545-550.
合成5-硝基水杨醛是一项重要的有机合成反应，有多种合成方法可供选择，合成5-硝基水杨醛的方法具有一定的研究意义。
简述：5-硝基水杨醛是一种重要的精细化工中间体，在制备亚胺类 Schiff碱、手性Salen配体、光敏材料、医药中间体等方面应用广泛。
合成：
1. 方法一：
Duff反应法。Duff反应是合成水杨醛的一种方法。Yuji Suzuki等人对Duff反应进行了改良，通过调整酸性条件，在一定的温度和时间下，将对硝基酚和六亚甲基四胺反应，高产率地合成了5-硝基水杨醛。基本操作包括将对硝基苯酚、六亚甲基四胺和75%多聚磷酸混合搅拌并加热，然后冷却，抽滤，干燥得到粗品。接着加入稀碱溶液溶解，结晶，再次抽滤，得到5-硝基水杨醛的钠盐，再次结晶，用稀盐酸酸化，去除沉淀，水洗，干燥即得成品。
此方法具有反应时间长的特点，但反应简便、快速，且产品纯度较高，因而应用广泛，是有机合成反应中最重要的反应之一。
2. 方法二：
Sommelet 反应法。3-硝基-6-羟基氯甲基苯在六亚甲基四胺作用下发生Sommelet反应，制备了5-硝基水杨醛的方法，产率达 57%。此方法的特点是以醋酸为溶剂进行水解时，加热时间控制在1 h 收率最佳，加热时间不足或太长都会降低收率。该合成方法副反应相对比较复杂，不是理想的合成路线。
3. 方法三：
金属离子催化反应法。金属离子催化甲酰法是以对硝基苯酚为原料，甲醛做甲酰化试剂，应用MgC1 2为催化剂，三乙胺为缚酸剂，使对硝基苯酚与甲醛进行定向邻位甲酰化的方法。用此方法制备5-硝基水杨醛，产率为12%。
4. 方法四：
Reimer-Tiemman反应法。Reimer-Tiemann反应是一种合成水杨醛的经典方法。该方法用于合成5-硝基水杨醛的基本步骤包括以对硝基苯酚和氯仿为原料，在NaOH水溶液中，氯仿首先转化为二氯卡宾，与对硝基苯酚钠发生加成反应生成苄叉二氯，随后迅速水解为醛，最后经盐酸酸化得到5-硝基水杨醛。这一方法是较早期用于合成水杨醛的工艺路线之一，但在合成5-硝基水杨醛时，其收率仅为3%。
5. 方法五：
5-硝基水杨醛硝化合成法。硝化法是最直接、经典的合成5-硝基水杨醛的方法，传统的硝化合成法存在废酸和异构体，分离提纯困难，且易污染环境，不适应绿色化学剂和环境保护的要求。张维庆等人研究表明用混酸(浓硫酸+浓硝 酸)代替发烟硝酸合成5-硝基水杨醛，反应的程度得以提高，且混酸的蒸汽压很低，不易发烟，安全性高，硝化能力较发烟硝酸强。当浓硝酸与浓硫酸物质的量 比为1:2.5时，在合适的温度和时间下反应，5-硝基水杨醛的收率可达56.5%。基本操作过程为水杨醛和冰醋 酸作为原料，以混酸作为硝化体系，搅拌，升温，冰水浴，得硝化产物（3-硝基水杨醛和5-硝基水杨醛的混合物），抽滤，干燥，分离纯化，可得5-硝基水杨醛。
参考文献：
[1]巩冰倩,张文雯,翁智兵等. 改进Duff反应合成5-硝基水杨醛 [J]. 广东化工, 2020, 47 (09): 85-86.
[2]艾小康,周丹. 5-硝基水杨醛合成方法的研究进展 [J]. 化工中间体, 2013, 10 (06): 5-7.
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