新型乳腺癌内分泌治疗药物中的mTOR抑制剂——依维莫司？ 近年来，乳腺癌内分泌治疗药物取得了快速发展，并且被广泛应用。本文将详细介绍mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂——依维莫司。 依维莫司是一种mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，具有抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成的三重抗肿瘤功效。 什么是mTOR抑制剂？ 酪氨酸激酶介导的信号通路对于调节细胞分裂和分化过程至关重要。酪氨酸激酶介导的信号通路最终通过细胞核调控转录因子活性来发挥作用。mTOR是Akt信号通路中的重要底物，它可以控制下游与翻译有关的多种蛋白的磷酸化，从而调节细胞增殖。 mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。mTORC1位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录来促进血管形成等驱动肿瘤形成。mTORC2位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白来调控细胞的生长和迁移。 一代mTOR抑制剂——依维莫司 一代mTOR抑制剂依维莫司于2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗激素受体阳性、HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。然而，由于依维莫司仅靶向mTORC1复合体，对mTORC2无抑制作用，因此会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路负反馈激活AKT及其下游通路，从而影响单药疗效。 BOLERO-2研究结果显示，依西美坦+依维莫司可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），从而改善了内分泌耐药。与安慰剂治疗联合依西美坦相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。这一研究结果促使FDA正式批准依维莫司的上市申请。 用药注意事项 对于乳腺癌治疗，推荐依维莫司的用量为10 mg/d，每天相同时间服药。如果与食物一起服用，则应始终与食物一起服用；否则，应单独服用。建议用一杯水整片吞服，不要嚼碎或弄碎药片。 对于轻度肝功能受损，推荐剂量为7.5 mg/d；对于中度肝功能受损，推荐剂量为5 mg/d。此外，如果与CYP3A4抑制剂或诱导剂合用，应减量至2.5 mg/d或增量至15 mg/d。 mTOR信号通路在乳腺癌中高度激活，是乳腺癌治疗的重要靶标。目前还有许多临床研究正在进行中，BOLERO-3研究发现依维莫司可以在一定程度上重建曲妥珠单抗对肿瘤细胞的敏感性，从而在无进展生存方面带来一定的获益，但也伴随着明显的不良反应。该临床试验的总生存工作仍在随访中。 此外，并非所有耐药乳腺癌患者对mTOR抑制剂都有显著作用，未来需要进一步研究来确定哪些人群适合这种疗法。有学者提出假设，使用mTOR抑制剂治疗癌症的一个条件是患者是否具有PI3KCA突变，因为这可能会使患者对mTOR抑制剂更加敏感。 总之，如何更好地使用mTOR抑制剂还需要进一步的临床研究来证明，我们将拭目以待。 参考文献 [1] ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011, 12(1): 21–35. [2] SARBASSOV D D, GUERTIN D A, ALI S M, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex［J］. Science, 2005, 307(5712): 1098–1101. 查看更多
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