4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法有哪些？

本文将对4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法进行详细探讨，以期进一步推动4-氟苯甲酰基乙腈在相关领域的发展与应用。

背景：4-氟苯甲酰基乙腈由于其特殊的官能团性质，在工业上得到广泛应用。该化合物是合成治疗精神分裂症新药布南色林(Blonanserin)的重要中间体。通过4-氟苯甲酰基乙腈与环辛酮进行环合反应，随后经过氯代和胺化反应制备得到布南色林。

合成：

1. 方法一：

以对氟苯甲腈为原料，与乙腈缩合，再经过酸化得到目标产物粗品（初始见于J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389），精制获得纯品，第一步中的[base]不限于NaH、t-BuONa，其缺点是收率低(约63%)、反应耗时长，且第一步转化率受温度影响大。

2. 方法二：

以对氟苯甲酸甲酯为原料在碱（如t-BuOK、t-BuONa）作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(参考中国医药工业杂志2009,40(4))；其缺点是在产品中引入了苯甲酰乙腈类的杂质（F在强碱条件下，极少掉落和被相应烷氧基团替换成醚），由于物性性质相似，很难纯化获得纯度99%+的产品，给精制带来不小困难。

3. 方法三：

以对氟苯甲醇或对氟苯甲醛为原料在氧气氛、氯化铜催化作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(见于 Org.Lett. 2014,16,350-353)；其缺点反应耗时很长（≥3天）、收率低。

4. 方法四：

将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。具体实验步骤如下：

（1）向500 mL反应瓶中加入66.06 g(1.0mol)丙二腈、160 mL氯仿、144g(1.5mol)氟苯。搅拌30 min后，室温下缓慢滴加180g(1.2mol）三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12h，反应完毕，倒入160mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍（共160ml），分液，合并有机相，减压（50℃）浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品172.20g。

（2）4-氟苯甲酰基乙腈粗品用300 mL（约237g）乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加900mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至10℃（正常水浴降温速度即可），继续搅拌20min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白色亮片状结晶150.6g（产率：92.39%，纯度：99.841%）。

参考文献：

[1] 天津市科莱博瑞科技有限公司. 一种高纯度4-氟苯甲酰基乙腈制备用反应釜. 2021-10-29.

[2] 南京远淑医药科技有限公司. 一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法. 2020-08-18.