如何分析与合成琥珀酸多西拉敏？

通过对琥珀酸多西拉敏的分析和合成过程的探索，本文为科研人员和药物制造商提供了有关该药物的重要信息，并为未来的研究和开发工作提供了指导。

背景：为了保证药物的安全有效，需要对药物中的有关物质进行研究、检测和监控。有关物质(Related substances)是指在原料药生产中带入的起始物料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是制剂在生产、储藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和和生产工艺密切相关，同的合成路线和生产工艺，药品的杂质谱也会发生变化，因此需要根据不同的合成路线和生产工艺建立合适的分析方法，达到对琥珀酸多西拉敏有关物质准确、有效的检测和监控。

1.琥珀酸多西拉敏中有关物质的分析方法：

专利CN 106896167 B公开了一种琥珀酸多西拉敏中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为极性乙醚连接苯基键合硅胶色谱柱，以三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的混合溶液为流动相，检测波长为255-265nm，进行等度洗脱。该发明稳定性好，操作简便，能快速、有效、准确监控琥珀酸多西拉敏中的有关物质，该发明具有良好的专属性，灵敏度高，通过外标法对杂质进行定量分析，增加该发明有关物质检测的准确性。

所述有关物质为：

2. 一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法

专利CN 114524765 A发明了一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法，以2-乙酰基吡啶为起始原料，包括多西拉敏的合成及其成盐反应以及分离、纯化各单元过程，其特征是所述的多西拉敏的合成首先由2-乙酰基吡啶与溴苯和镁生成的Grignard试剂反应生成2-吡啶基苯基甲基甲醇，然后2-吡啶基苯基甲基甲醇在叔丁醇钾(或其它烷烃醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠)催化下与2-氯乙基二甲胺盐酸盐反应生成多西拉敏，最后多西拉敏与琥珀酸成盐得到目标产物琥珀酸多西拉敏。

特征在于在四氢呋喃中加入镁屑，加入少许碘单质，搅拌，回流条件下缓慢滴加溴苯，1.5～2.5h滴完，继续回流2～3小时；缓慢滴加2-乙酰基吡啶四氢呋喃溶液，滴加时间不少于3h；滴加完毕继续回流反应0.5～1.5h。最后用氯化铵冰水溶液淬灭反应，分出四氢呋喃层，经减压蒸馏获得2-吡啶基苯基甲基甲醇。

3.其他合成方法

3.1 以溴吡啶为原料在丁基锂催化与苯甲酮下合成关键中间体α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇，制备多西拉敏：

该路线的第一步反应中要用到正丁基锂，这种物质遇水自燃，极易燃烧，在大生产中操作十分不便，2-氯乙基二甲胺很贵，且不易保存，大量的氨基钠应用起来较为危险。

3.2 以溴吡啶为原料，通过格氏反应与苯甲酮下合成关键中间体α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇，制备多西拉敏：

该路线中，制备关键中间体时需要加入少量的路易斯酸，收率较低，并且纯化产物繁琐。

3.3 以碘或溴代苯为原料，通过格氏反应与2-乙酰基吡啶加成合成关键中间体α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇，制备多西拉敏：

该路线中，第三步的原料2?氯乙基二甲胺价格贵，且不易保存，大量的氨基钠应用起来较为危险，不易大生产操作。

参考文献：

[1] 广西壮族自治区药用植物园. 一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法:CN202111617987.8[P]. 2022-05-24.

[2] 合肥创新医药技术有限公司. 一种琥珀酸多西拉敏中有关物质的分析方法:CN201710049627.X[P]. 2019-09-17.