本文列举了卡泊三醇的经典合成方法，旨在为研究人员提供全面的合成策略选择参考。

简述：近年来，维生素D类似物已成为广泛使用的银屑病外用药物，其中包括卡泊三醇（Daivonex）、他卡西醇（Bonalfa-high）和马沙骨化醇（Maxacalcitol）等。卡泊三醇，又称钙泊三醇，英文名为Calcipotriol或Calcipotriene（其化学结构如图所示），是由丹麦Leo公司于1987年成功开发，其软膏剂于1996年获得美国FDA批准上市，商品名为达力士（Dovonex），规格为0.75 mg/15 g，是治疗银屑病的一线药物。

1. 用途：

卡泊三醇通过调节表皮生长、抑制角质形成细胞增生,促使其分化,抑制T淋巴细胞功能和中性粒细胞聚集来发挥治疗作用,特别适用于治疗斑块型和头皮型银屑病。

2. 合成

（1）LEO公司的C(24)-OH的手性合成法

2005年LEO公司保护了C(24)-OH的手性构建及纯化方法。该方法以Calverley等报道的合成路线中相同方法制备了关键中间体12,再利用SO2对双键进行保护得到环加成产物22,以N,N-二乙基苯胺-硼烷(DEANB)手性还原C(24)-羰基得到产物23,碱性条件下双键去保护得到13,经高压紫外光催化异构化反应得到中间体14,最后经四丁基氟化铵去保护得到卡泊三醇(合成路线如下图所示)。该专利的关键部分在于利用手性还原剂高选择性构建C(24)-OH,通过条件实验确定了最佳的手性还原剂及手性辅助试剂的组合配方。

（2）Rumbo合成新方法

2010年Rumbo等报道采用化合物24与磷叶立德25反应制备维生素D2母体的新方法。该路线首先通过Wittig-Horner反应合成炔中间体26,经二环己基硼烷还原、乙基锌试剂处理得到有机锌中间体,在(+)-DAIB催化下与环丙基甲醛加成得到中间体27/27',最后利用四丁基氟化铵脱叔丁基二甲硅基得到产物卡泊三醇1。

（3）伍广生改进的合成法

2015年伍广生等对Leo公司的卡泊三醇合成方案进行了改进。参照文献方法制备了中间体(5E,7E,22E)-24-环丙基-1,3-双(叔丁基二甲基硅氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮(12),经二氧化硫保护双键得到化合物22,在手性助剂(1S,2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇存在下,以DEANB为还原剂进行羰基的立体选择性还原、脱二氧化硫保护得(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-双(叔丁基二甲基硅氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇(13),经脱硅保护基后得到21,最后在强紫外光条件下以9-AA催化扭转烯键C(5)-C(8)得到卡泊三醇(化合物1),总收率可达到42%(合成路线见图)。该方法改变了原有专利中的反应次序,简化了分离纯化过程,确保了光异构化反应效率。

（4）Khan的卡泊三醇C(24)-OH的手性构建法

2009年,Khan等报道了卡泊三醇关键中间体C(24)-OH的手性构建方法。该方法以DEANB和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性还原剂，可高选择性地将C-24羰基立体选择还原为C-24羟基，异构体的HPLC含量比为65%∶35%，经重结晶后含量比高达97%∶2.5%(合成路线如图所示)。

参考文献：

[1]王文彬,张凡,何祥等.卡泊三醇的合成研究进展[J].化学研究与应用,2016,28(06):764-769.