2-异丙基乙酰乙酸乙酯的应用及制备方法？

背景及概述^[1]

2-异丙基乙酰乙酸乙酯是一种常用的医药化工合成中间体。当吸入2-异丙基乙酰乙酸乙酯时，应将患者转移到新鲜空气处。如果发生皮肤接触，请脱去污染的衣物，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适，请就医。如果发生眼睛接触，请分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医。如果误食，请立即漱口，禁止催吐，并立即就医。

2-异丙基乙酰乙酸乙酯的应用^[1]

2-异丙基乙酰乙酸乙酯可用作医药化工合成中间体，用于以下反应：

具体的合成步骤如下：将53.77克（312.2毫摩尔）的2-异丙基乙酰乙酸乙酯溶解在1.07升四氢呋喃中，冷却至-78℃，然后逐滴加入343.0毫升（343.0毫摩尔）的1.0M双（三甲基甲硅烷基）氨基锂四氢呋喃溶液。在干冰浴中搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，一次性加入43克（1.4摩尔）的多聚甲醛。30分钟后，移除干冰浴并使其温热至室温过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并通过蒸馏纯化粗产物，收集沸点为72-75℃，67托的馏分，得到19.63克（40％）的3-甲基-2-亚甲基-丁酸乙酯，呈清澈液体。1H NMR（250MHz，CDCl3）（ppm）：1.09（d，J = 6.92Hz，6H）1.31（t，J = 7.14Hz，3H）2.75-2.90（m，1H）4.22（d，J = 7.14Hz，2H）5.51（d，J = 1.21Hz，1H）6.12（s，1H）。

2-异丙基乙酰乙酸乙酯的制备方法^[1]

2-异丙基乙酰乙酸乙酯的合成反应式如下：

具体的制备步骤如下：在冰浴中向1升四氢呋喃溶液中滴加61.7克（550毫摩尔）的叔丁醇钾，然后加入64毫升（500毫摩尔）的乙酰乙酸乙酯。向该溶液中加入55毫升（750毫摩尔）的2-碘丙烷。在70℃加热过夜后，冷却反应，加入18毫升（250毫摩尔）的2-碘丙烷，并在70℃下再加热24小时。将250毫升水和250毫升饱和碳酸氢钠水溶液加入反应中，并用乙醚（3×250毫升）萃取。将粗产物真空浓缩，并使用0-7％己烷 - 乙酸乙酯的混合溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到55.11克（64％）的2-异丙基乙酰乙酸乙酯，呈黄色油状物。ESI-MS m / z计算值为172.2，实测值为173.0（M1）。保留时间：2.99分钟。1H NMR（250MHz，CDCl3）（ppm）：0.87-1.07（m，6H）1.27（t，J = 7.14Hz，3H）2.23（s，3H）2.32-2.52（m，1H）3.18（d，J = 9.45Hz，1H）4.19（q，J = 7.07Hz，2H）。

主要参考资料

[1] WO2018107100. MODULATOR OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, METHODS OF TREATMENT, AND PROCESS FOR MAKING THE MODULATOR