依度沙班是一种口服抗凝药物，可用于防止心房颤动引起的血凝块，并治疗深静脉血栓形成和肺栓塞。它通过阻断血液中的凝血蛋白起作用。

图：依度沙班的结构式

依度沙班的作用机制是什么？

依度沙班是一种小分子口服抗凝药物，通过选择性、可逆性且直接抑制凝血因子Xa达到抑制血栓形成的效果。它对凝血因子Xa的选择性比凝血酶高104倍。

依度沙班的用途有哪些？

依度沙班适用于以下情况：

• 减低非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞风险
• 对非瓣膜房颤的使用有限制
• 用于深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

依度沙班可能的副作用有哪些？

依度沙班可能引起以下副作用：

• 肝功能检查异常
• 皮疹
• 贫血
• 间质性肺病
• 大出血：胃肠道、颅内、中风、重要器官、其他
• 其他出血：阴道、软组织、流鼻血、胃肠道、口腔或鼻子、尿血、穿刺部位

依度沙班碱是一种广谱抗肿瘤药物，常用于治疗急性髓系白血病（AML）和其他恶性肿瘤。本文将介绍依度沙班碱的配置和提取方法。

配置方法：

依度沙班碱是一种粉末状的药物，需要在使用前配置成溶液。配置依度沙班碱时需要遵循以下步骤：

1. 取出适量依度沙班碱粉末，加入适量注射用水。

2. 缓慢搅拌，使药物充分溶解。

3. 配置好的溶液需要经过过滤，以去除杂质。

4. 配置好的依度沙班碱溶液可以用于静脉注射或静脉滴注。

为保证配置的依度沙班碱溶液的质量和纯度，需要使用高纯度的注射用水，并严格控制溶液的pH值、温度和浓度。

提取方法：

依度沙班碱的提取方法主要包括化学合成和天然提取两种方法。

化学合成方法是通过化学反应合成依度沙班碱，可以得到高纯度的依度沙班碱。但这种方法需要使用大量的有机溶剂和化学试剂，对环境造成污染，并且反应条件较为苛刻，成本较高。

天然提取方法是从各种各样的微生物中提取依度沙班碱。这种方法具有成本低、环保等优点，但提取的依度沙班碱纯度较低，需要进行后续的分离和纯化。

总之，依度沙班碱是一种广谱抗肿瘤药物，需要在使用前配置成溶液。配置依度沙班碱时需要遵循严格的步骤，以保证溶液的质量和纯度。依度沙班碱的提取方法主要包括化学合成和天然提取两种方法。这两种方法各有优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法。

背景技术

依度沙班(Edoxaban),化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺,市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物,是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药,为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市,2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。化合物(1)的化学名称为N-(5-氯哌啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺，是依度沙班的关键中间体,对该药物的质量起着关键性作用,因此一种高效制备依度沙班中间体(1)的方法将显得很有必要。

专利US8686189B2中公开了一种依度沙班中间体化合物(1)的制备方法,该方法在制备化合物(1)过程中使用乙腈为溶剂,在化合物(2)草酸盐和三乙胺悬浮液中加入化合物(3)时,反应体系瞬间固化，无法搅拌,最终导致产物收率降低,质量下降。专利US8357808B2及专利CN105753888B中公开了一种解决制备化合物(1)时出现固化问题的方法,该方法改变投料顺序,并对三乙胺进行分批加入,先将化合物(3)在乙腈中使用部分三乙胺预处理，而后再加入化合物(2)草酸盐及另部分三乙胺进行反应,该方法在一定程度上解决了反应固化的问题,但体系仍呈粘稠状，搅拌困难,并未彻底解决，且使工艺操作变得复杂。

在制备化合物(1)的大多数制备方法中,反应过程中体系极易出现固化状态,出现体系搅拌困难,最终导致产品收率下降和质量变差等问题。为了本体系中的固化问题,本文将介绍一种改良的依度沙班中间体的制备方法。

制备方法

一种改良的依度沙班中间体的制备方法,包括以下步骤:将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(2)悬浮于醇或醇和乙腈的混合溶剂中,室温加入三乙胺,反应液溶清,加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(3),升温至50-70℃,反应液溶清,保温搅拌反应5-8小时后,继续室温反应4-24小时,向反应液加入水,降温至0-10℃搅拌0.5-2小时,过滤,干燥得依度沙班中间体(1)。

参考文献

[1]浙江苏泊尔制药有限公司. 一种改良的依度沙班中间体的制备方法:CN202010623583.9[P]. 2020-10-13.

依度沙班是一种常用的药物，用于治疗特定类型的癌症。它的生产需要一定的条件和工艺。那么，依度沙班的生产条件是什么样的呢？让我们一起了解一下。

首先，依度沙班的生产需要高质量的原材料。原材料是制造药物的基础，对于依度沙班的生产也是如此。其中关键的原材料包括原料药和辅料。原料药是指用于制造依度沙班的活性成分，而辅料是用于调整制剂性质和稳定性的成分。这些原材料必须符合严格的质量标准，以确保最终产品的质量和安全性。

其次，依度沙班的生产需要严格的工艺控制和设备条件。制药过程中的各个环节，包括原料配制、反应、纯化、干燥和制剂制备等，都需要精确的控制和监测。温度、压力、pH值和时间等参数必须按照设定的要求进行控制。此外，生产设备必须符合卫生和质量管理要求，并且需要定期维护和校准，以确保生产过程的稳定性和一致性。

另外，依度沙班的生产还需要严格的质量管理体系和合规性要求。制药公司必须遵守国家和国际的法规和标准，包括药品生产质量管理规范（GMP）和药品注册要求。这些要求涉及从原材料采购到最终产品出厂的整个生产过程，包括质量控制、记录和文件管理等方面。质量管理体系的有效实施可以确保依度沙班的质量稳定，并符合监管机构的要求。

总的来说，依度沙班的生产需要高质量的原材料，严格的工艺控制和设备条件，以及严格的质量管理体系和合规性要求。这些条件的满足可以确保依度沙班的生产符合质量标准，并提供安全有效的药物产品。制药公司在生产过程中应该严格遵守相关要求，并进行有效的质量控制和监测，以确保依度沙班的质量和稳定性。

依度沙班是一种常见的医药原材料产品，广泛应用于临床医学行业。除了作为药物使用外，它还可以作为一种前体产品使用。不同行业使用依度沙班的功效和作用可能有所不同，但在医药行业中使用最为常见。

依度沙班的密度约为1.46，酸度系数约为9.46。在存放时，我们需要注意相关的存放环境和温度要求。依度沙班具有多种功效和作用，通常被用作抗凝药物，具有高度的选择性，可以直接抑制FXA，对于凝血过程中的活化部分有良好的效果。它还可以抑制血栓形成，辅助治疗其他血管疾病等。一般建议口服使用，服用后一到两个小时效果最明显，可以达到药物的有效浓度。

现在我们对依度沙班有了更深入的了解。在制备依度沙班时，不能忽视相关的环境和冷却时间等因素。如果冷却时间不足，可能会影响产品的纯度。目前常见的产品纯度大多在98%-99%左右。根据不同的生产厂家和制备方法，产品的纯度可能会有所差异。

依度沙班（Savaysa？）可供心率失常（亦称作心房纤颤）的人士使用，旨在降低其出现血栓和中风的风险。血栓能堵住血管，切断血液供应。血栓在极少数的情况下会破裂成碎片并随血液流动，最终停留在心脏部位（引发心脏病）、肺部（引发肺栓塞）或脑部（引发中风）。

作用机制

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X（FXa）阻滞剂。凝血过程中，活化的凝血因子X（FXa）将凝血酶原（FII）激活成为凝血酶（FIIa），促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。

功效

SAVAYSA是一个凝血因子Xa抑制剂适用于：

在有非瓣膜房颤(NVAF)患者中减低卒中和全身栓塞(SE)的风险

对NVAF使用的缺限

在有肌酐清除率(CrCL)>95mL/min患者中不应使用SAVAYSA因为在最高被研究剂量(60mg)与华法林比较时缺血性卒中的风险增加

SAVAYSA是适用为用一种肠道外抗凝剂初始治疗后的5-10天为深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗

用法用量

2015年1月依度沙班被美国FDA批准应用于临床抗凝治疗，适应证包括：

(1)急性深静脉血栓形成和/或急性肺血栓栓塞症5～10 d胃肠外抗凝后序贯抗凝治疗，常规推荐治疗剂量为每次60 mg，1次/d。

(2)降低非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞风险，推荐治疗剂量为每次60 mg，1次/d。对于CrCl>95 mL/min 非瓣膜病房颤患者，与华法林相比，依度沙班增加缺血性卒中风险，不建议应用。

对于15 mL/min< CrCl<50 mL/min、体质量<60 kg或同时应用P-糖蛋白(P-gp)患者治疗剂量减半为30 mg；CrCl<15 mL/min患者禁用依度沙班。

副作用

NVAF的治疗：最常见不良反应(≥ 5%)是出血和贫血

DVT和PE的治疗：最常见不良反应(≥ 1%)是出血，皮疹，异常的肝功能检验和贫血

报告怀疑不良反应，联系Daiichi Sankyo公司电话1-877-437-7763或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

根据Hokusai VTE癌症研究，依度沙班治疗组的胃肠道癌症患者出血风险比肝素组高出2.9%，主要原因是胃肠道出血更为严重。为了指导这些患者使用DOAC，有必要识别消化道出血的危险因素。

Journal of Thrombosis and Haemostasis发表了一项研究，旨在评估接受依度沙班治疗的胃肠癌患者的胃肠道出血危险因素。

在Hokusai VTE癌症研究中，研究人员进行了一项巢式病例对照研究，将胃肠道癌症患者随机分配至依度沙班治疗组，每个病例（在治疗期间出现临床相关胃肠道出血的患者）与三个对照者（无胃肠道出血的患者）随机匹配。研究人员回顾性地收集了出血前4周的数据，并使用粗略的条件Logistic回归模型和针对年龄、性别和癌症类型进行调整的多变量模型计算了比值比（OR）。

该研究共纳入了24例病例和64例匹配对照。多变量分析显示，晚期癌症（OR为3.6，95%CI为1.01-12.6）和低血红蛋白水平（OR为4.8，95%CI为1.5-16.0）与出血显著相关。切除肿瘤的患者（OR为0.4，95%CI为0.1-1.4）或接受化疗的患者（OR为1.3，95%CI为0.5-3.5）之间没有显著差异。

综上所述，在接受依度沙班治疗的胃肠道癌症患者中，晚期癌症和低血红蛋白水平与胃肠道出血风险增加有关。由于统计效能有限，研究人员无法确定其他危险因素。