匹莫苯丹是一种常用的药物成分，在制药领域有着广泛的应用。那么，匹莫苯丹在制药领域是如何应用的呢？本文将介绍一些常见的制药应用领域，以及匹莫苯丹的应用场景。

        首先，匹莫苯丹被广泛用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）。ADHD是一种常见的儿童和成人的神经行为障碍，表现为注意力不集中、多动和冲动行为。匹莫苯丹作为一种刺激性药物，可以调节大脑中的多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的水平，改善注意力和行为控制，从而帮助患者减少多动症状，提高学习和工作能力。

        其次，匹莫苯丹在治疗嗜睡症方面也起到重要作用。嗜睡症是一种影响患者清醒状态和注意力的疾煤，患者会出现难以控制的昏昏欲睡和睡眠攻击。匹莫苯丹可以通过增加多巴胺的释放和抑制再摄取，提高患者的清醒度和警觉性，减轻嗜睡症状，提高日常生活质量。

        此外，匹莫苯丹还在治疗体重管理方面发挥作用。它被用作一种抑制食欲的药物，用于帮助患者减少食物摄入并控制体重。匹莫苯丹可以通过调节大脑中的食欲中枢，减少食欲和食物摄入量，从而达到减重的效果。然而，使用匹莫苯丹进行体重管理应该在医生的指导下进行，以确保安全和有效性。

        还有一项重要的应用是匹莫苯丹在认知增强方面的应用。一些研究表明，匹莫苯丹可以改善认知功能，如注意力、记忆和执行功能。因此，在一些病理性认知衰退的疾煤，如阿尔茨海默病和认知障碍等，匹莫苯丹被用作辅助治疗药物。它可以帮助患者提高认知能力和生活质量。

        综上所述，匹莫苯丹在制药领域有着广泛的应用。它被用于治疗注意力缺陷多动障碍、嗜睡症、体重管理以及认知增强等方面。匹莫苯丹通过调节神经递质的水平，改善相关疾煤的症状，帮助患者提高生活质量。

匹莫苯丹可用于治疗犬的继发于扩张性心肌病（DCM）的充血性心衰（CHF）或慢性二尖瓣闭合不全（CMVI）。黏液性/退行性二尖瓣疾病（MMVD，DMVD）。对患有继发于二尖瓣疾病的门静脉高压症的犬，匹莫苯丹作为首次治疗，或者辅助治疗的药物是可行的。下面将介绍它的不良反应与使用禁忌。

药理作用

匹莫苯丹是通常所说的强心血管扩张药，有收缩肌肉和扩张血管的作用。对重度慢性心衰的动物，具有降低心率（降低心跳）的作用。它通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDE-Ⅲ）和增加心脏收缩过程中细胞内钙离子的敏感性，从而达到收缩肌肉的作用。心脏收缩增强并不伴随心肌耗氧量的增加，因为匹莫苯丹不会增加细胞内钙离子的水平。通过血管PDE-Ⅲ的抑制作用，发挥其扩张动脉和静脉的作用。匹莫苯丹收缩血管的作用是通过血管PDE-Ⅲ抑制剂和动脉、静脉扩张来完成。匹莫苯丹也有抗血栓形成的作用。

不良反应

犬主要的不良反应是显著的胃肠道反应。但是有一些证据表明匹莫苯丹可能会导致心律不齐的发生。有报道犬使用匹莫苯丹后出现心房纤维颤动或心室异常，但是因为心肌症也能引起心律不齐，所以并不能完全确定此不良反应是由匹莫苯引起的。试验表明匹莫苯丹可增加人心衰的死亡率，但是这种试验在犬尚未得到证实。

禁忌症

对匹莫苯丹过敏的动物禁用，患有增生性心肌症、主动脉瓣狭窄或任何其他由于功能性或器质性原因造成的心脏输出无法增强的患畜禁用。不受控制的心律失常慎用。

在下列犬中安全性尚未作评估：小于6个月的幼犬，先天性心脏缺损犬，患有糖尿病或其他一系列的代谢性疾病的犬，用于繁殖、妊娠或者哺乳的母犬。

匹莫苯丹又名匹莫苯(Pimobendane,1),商品名Acardi®和Vetmedin®,最先是由德国Boechringer Ingelhem公司研制开发。匹莫苯丹的作用机制主要是增加肌丝的钙敏感性, 具有磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的作用和延长动作电位时间的作用。目前日本已将其用于人医临床治疗心衰,并有报道称在常规治疗的基础上长期添加匹莫苯丹对中到重度心衰患者的肺炎激素水平和生活质量有显著的有益影响。在美国,匹莫苯丹可用于减少因二尖瓣疾病(MVD)而导致的无症状(隐匿,临床前)充血性心力衰竭的患者的心脏大小和延迟其临床症状的发作。而在兽医临床方面,匹莫苯丹已被FDA批准用于犬类,以治疗继发于慢性瓣膜性心脏病的充血性心力衰竭(CHF)和扩张型心肌病(DCM)。^[1]

2.合成与工艺：

2.1：以5－(2－溴代丙酰基)－1，3－2H－苯丙 ［d］咪唑－2－酮(40)为起始原料。具体为:以40为起始原料，与丙二酸二乙酯进 行亲核取代反应生成2－(1－氧代－1－(2－氧代 －2，3－二氢－1H－苯并［d］咪唑－5－基)－1－ 丙酰－2－基)丙二酸二酯(41);然后在POCl3作用 下通过氯代反应生成2－(1－(2－氯代－1H－苯 并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰－2－基)丙二酸二 酯(42);后者在Pd催化剂条件下和对甲氧基苯基硼 酸发生Suzuki偶联反应，实现2－(1－(2－(4－甲 氧基苯基)－1H－苯并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰 －2－基)丙二酸二酯(43)的制备;产物在无机碱的 作用下发生酯水解反应，得到2－(1－(2－(4－甲氧基苯基)－1H苯并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰－2 －基)丙二酸(44);在加热条件下进行脱羧反应，得 到4－(2－(4－甲氧基苯基)－1H－苯并［d］咪唑－ 6－基)－3－甲基－4－氧代丁酸(45);最后和水合 肼发生环合反应，得到匹莫苯丹化合物。总收率为 15%。与2000年前开发的匹莫苯丹合成工艺路线相 比，与该工艺优势在于:路线短，不涉及剧毒危险试 剂，不涉及硝化试剂，且收率高于同样不涉及硝化反 应的李胜斌等开发的匹莫苯丹合成工艺路线。其缺 点为起始原料5－(2－溴代丙酰基)－1，3－2H－苯 丙［d］咪唑－2－酮过于昂贵。^[1]

图1 邹平等开发的匹莫苯丹合成工艺路线^[1]

2.2：以匹莫苯丹副产物为起始原料。其技术路线为将合成匹莫苯丹得到的副产 物(化学名称为(5RS)－6－［1－(4－甲氧基苄 基)－2－(4－甲氧基苯基)－1H－苯并咪唑－6－ 基］－5－甲基－4，5－二氢－3(2H)－哒嗪酮，46) 溶于混合溶剂中，20～25℃下与硝酸铈铵(CAN)反应2～3 h，得到匹莫苯丹粗品;将得到的匹莫苯丹 粗品于有机溶剂中加热回流，冷却，过滤，干燥得到 匹莫苯丹。该工艺可以减少以乙酰苯胺、对氯苯甲 醛和邻苯二乙酸二胺为起始原料合成匹莫苯丹的工艺的成本，但如何得到纯品的匹莫苯丹副产物是 一个需要考虑的问题，如果可以解决，应该可以应 用于工业化生产。^[1]

图2 匹莫苯丹副产物合成反应式^[1]

图3 匹莫苯丹副产物转化反应式^[1]

参考文献：

[1]. 赵乐凯等, 匹莫苯丹的合成工艺研究进展. 中国兽药杂志, 2020. 54(05): 第57-67页.

2-溴丙酰溴，又称为2-Bromopropionyl bromide，具有分子量为215.871，密度为2.1±0.1g/cm3，沸点为154.6±13.0°C，分子式为C3H4Br2O，闪点为66.5±6.4°C。它是一种淡黄色透明液体，易溶于丙酮，需要避免潮湿、光照和空气，应储存在密封的主藏器内，放置在阴凉、干爽的位置。

2-溴丙酰溴的简介

2-溴丙酰溴，又名溴化2-溴丙酰，对粘膜和呼吸道有刺激性，反复与皮肤接触可能导致皮肤脂肪流失，皮肤干燥裂开。它对眼睛也有较强刺激性，常用作医药和农药的中间体。目前，2-溴丙酰溴的制备方法是通过丙酸溴化而得。

2-溴丙酰溴的应用

1、专利CN201711221177.4介绍了一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，通过氯甲酸三氯甲酯与化合物(I)的酰基化反应得到最终产物(III)。

2、专利CN201710770384.9介绍了匹莫苯丹关键中间体的制备方法，通过将乙酰苯胺和2-溴丙酰溴原料在DMSO溶剂中反应得到化合物I。

3、专利CN201710890871.9介绍了一种索菲布韦中间体的制备方法，通过将4-苯基-2-恶唑烷酮与2-溴丙酰溴反应得到中间体3-(2-溴乙酰)-4-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮。

参考文献

[1]昌邑市丰润精细化工有限公司. 一种2-溴丙酰溴的制备装置:CN202220738800.3[P]. 2022-07-19.

[2]山东睿鹰先锋制药有限公司. 一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法:CN201711221177.4[P]. 2019-06-04.

[3]天津长芦华信化工股份有限公司. 匹莫苯丹关键中间体的制备方法:CN201710770384.9[P]. 2017-12-29.

[4]上海泓博智源医药股份有限公司. 一种索菲布韦中间体的制备方法:CN201710890871.9[P]. 2018-01-12.