卡博替尼是一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向抑制多种肿瘤疾病相关的激酶受体。苹果酸卡博替尼(CabozantinibS?Malate)是一种喹啉类化合物，由美国Exelixis生物制药公司研发，是一种口服生物可利用的抗肿瘤药物，于2012年在美国获批，2014年在欧盟获批，用于不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌 (MTC)的治疗，商品名为COMETRIQTM.活性成分为卡博替尼的L?苹果酸盐形式。
苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，疏水性，属于难溶性药物，因此，它主要通过口服途径亿片剂或胶囊剂给药至患者。而其非常差的水溶性限制了其通过静脉注射给药，这对于不能口服的患者可能是重要的。目前苹果酸卡博替尼临床使用形式多为片剂和胶囊剂，药物利用度很低，不良反应多，晚期癌症患者服用困难。苹果酸卡博替尼的临床常见的药物不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征(PPES)、食欲不振、味觉障碍、体重减轻食欲减退、高血压等。可见，运用苹果酸卡博替尼治疗的药物不良反应主要为胃肠道不适，接受苹果酸卡博替尼治疗的患者由于严重不良反应可能致患者停药，用药依从性差，进而导致治疗失败，影响患者疾病转归[1]。
1、CN103751140A公开了一种Cabozantinib分散片及其制备方法和应用。其所述的Cabozantinib分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：Cabozantinib10～60％，填充剂10～40％，崩解剂10～50％，酸化剂10～50％，粘合剂0.1～10％，润滑剂及助流剂0.1～20％。采用其方法制备的Cabozantinib分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
2、CN103830203A提供一种Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法，其组合物主要包括Cabozantinib、载体、有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉等，制备方法主要是先将处方量的载体加入有机溶剂中，加热至60℃，再加入Cabozantinib使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可。
3、CN107951850A公开了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法制备片剂，克服了苹果酸卡博替尼原料药粉碎后流动性差不宜直接压片的技术问题，制备工艺较湿法制粒压片更简便，且所得苹果酸卡博替尼片硬度、脆碎度和含量均匀度 合格，活性药物溶出度得到提高。苹果酸卡博替尼原料药粉碎至粒径分布D90≤25μm。
4、CN115844826A提供了一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂的制备方法，将磷脂和胆固醇制成空白脂质载体，并且筛选了稳定性更好的氢化大豆磷脂与蛋黄卵磷脂作为磷脂原料，试验优选出原料重量最优比，后将苹果酸卡博替尼包被其中，提高其稳定性和药物利用度。将其加入缓冲液中，并加入稳定剂，提高了药物的疗效，即解决了晚期癌症患者的服用困难，也避免了胃肠道不良反应等药物副作用。本发明可以很好填补市场空缺，具有广阔的市场前景合材料[1]。
[1] 江苏神曲医药有限公司. 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法:CN202211568267.1[P]. 2023-03-28.
[2] 淄博市中心医院. 一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法:CN202310149016.8[P]. 2023-05-02.
卡博替尼是一种重要的药物，其苹果酸盐的合成方法的研究对于推动该药物的生产和应用具有重要意义。
简述：苹果酸卡博替尼是卡博替尼的苹果酸盐。卡博替尼(Cabozantinib)商品名为COMETRIQ，由Exelixis公司开发，于2012年11月获美国FDA批准上市，是一种酪氨酸激酶(包括MET，VEGFR2，RET，Kit和Flt3)抑制剂，其口服可潜在地治疗多种癌症，尤其是甲状腺髓样癌(MTC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
合成：
以6，7-二甲氧基喹啉-4-醇2为起始原料，经氯代、醚化、酰胺化、成盐等反应制备目标产物卡博替尼苹果酸盐。此方法操作简单，反应条件温和，收率高(总收率为75.4%)，纯度高(99.5%)，产品易于纯化，适合工业化生产。具体如下：
（1）中间体3的合成
在100 mL的四口瓶中依次加入三氯氧磷(18.68 g，0.12 mol)和6，7-二甲氧基喹啉-4-醇2(5.0 g，0.024 mol)，控制内温不超过60 ℃，加毕，加热至105 ℃，反应4 h。反应毕，降至室温，滴加5 mL去离子水，用20%氢氧化钠水溶液调至pH=6-7，室温搅拌2 h，析出固体，过滤，滤饼用50 mL去离子水洗涤，滤饼在60 ℃下真空干燥，得到中间体3，收率89.6%。m.p.130.9～131.2 ℃；
（2）中间体4的合成
将N，N-二甲基乙酰胺(DMA)（50 mL）、叔丁醇钾（4.0 g）、对氨基苯酚（2.9 g，0.026 mol）和中间体3（4.0 g，0.017 mol）依次加入通入氮气的100 mL四口瓶中，加热至100℃反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至50℃以下，倒入水中，降温至0℃，搅拌3小时，析出固体，经过滤，用30 mL水洗涤滤饼，在50℃下真空干燥，得到中间体4，收率为92.7%。其熔点为207.4～209.9℃。
（3）卡博替尼6的合成
在100 mL的反应瓶中依次加入中间体4(2.0 g，0.07 mol)、DMF(20 mL)、EDCI(1.9 g，0.01 mol)和HOBt(1.4 g，0.01 mol)。将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.7 g，0.07mol)溶解在80 mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，滴加到上述反应瓶中，在25 ℃下，反应6 h。反应毕，用20%的氢氧化钠水溶液调节反应液的pH ≈ 9，滴加入40 mL水，控制温度≤30 ℃，搅拌2 h，过滤，滤饼用20 mL水洗涤，在50 ℃下真空干燥，得到卡博替尼6，产率为94.3%，纯度为98.8%。
（4）卡博替尼苹果酸盐1的合成
将卡博替尼6（2.0 g，0.004 mol）、S-苹果酸（0.64 g，0.05 mol）和80%浓度乙醇（30 mL）依次加入100 mL的反应瓶中，加热回流2小时。然后进行梯度降温至20℃（每隔20℃搅拌1小时），加入10 mL水，再降温至0℃搅拌2小时，过滤，用60 mL的80%乙醇洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥，得到卡博替尼苹果酸盐1，产率为96.3%，纯度为99.5%。
参考文献：
[1]李伟,蔡志强,李帅.卡博替尼苹果酸盐的合成工艺改进[J].应用化工,2021,50(S2):420-423+432.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2021.s2.089.
卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已在欧洲被批准用于晚期肾细胞癌、肝细胞癌、局部晚期和转移性甲状腺髓样癌 (MTC) 和放射性碘难治性分化甲状腺癌。近年的研究发现，卡博替尼也在治疗其他类型癌症，如胃食管癌、皮肤癌和鳞状细胞癌中显示出一定的效果。
Anwaar Saeed 等人评估了卡博替尼与杜伐单抗联合用药在晚期化疗难治性胃食管癌中的作用。研究结果显示，卡博替尼加杜伐单抗在晚期胃食管恶性肿瘤中显示出可耐受的安全性和潜在疗效。
Elena Zago 等人报告了一例83岁的男子，他被诊断为Merkel 细胞癌 (MCC，一种罕见且高度侵袭性的皮肤恶性神经内分泌肿瘤，通常出现在免疫抑制患者暴露在阳光下的皮肤区域)。患者使用卡博赞替尼控制 MCC 后，24个月后没有发现局部或转移性 MCC 复发的迹象。
抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗是复发性转移性头颈部鳞状细胞癌 (RMHNSCC) 的标准治疗方法。Nabil F. Saba 等人进行了派姆单抗和卡博替尼联合用药的临床试验，结果显示联合用药在头颈部鳞状细胞癌患者中具有良好的耐受性和一定的临床效果。
[1] Cabozantinib plus durvalumab in advanced gastroesophageal cancer and other gastrointestinal malignancies: Phase Ib CAMILLA trial results. doi:10.1016/j.xcrm.2023.100916
[2] Cabozantinib for different endocrine tumours: killing two birds with one stone. A systematic review of the literature. doi:10.1007/s12020-023-03526-0
[3] Pembrolizumab and cabozantinib in recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a phase 2 trial. doi:10.1038/s41591-023-02275-x
卡博替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。主要透过抑制MET、VEGFR2及RET信号通路发挥抗肿瘤作用，致力于消灭肿瘤细胞、抑制转移并减少血管生成。因其作用广泛、有效性高，被誉为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。作为一款已在美国上市多年的老药，卡博替尼目前已获批用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝癌。同时，在肺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等实体肿瘤中，卡博替尼也显示出显著的生存益处。
1、对于骨转移患者而言，卡博替尼表现出对其治疗的倾向。卡博替尼的作用机制可能使其与其他VEGFR-TKI有所区别，因为已证实卡博替尼能够抑制破骨细胞的功能，降低成骨细胞中RANKL/骨保护素比率。
2、在肾细胞癌患者中，脑转移患者尤其值得关注，因为其预后较差，很少被纳入临床试验且缺乏数据支持。2019年，一项意大利的小型回顾性研究评估了卡博替尼治疗12名之前接受过至少一种VEGFR-TKI治疗的RCC患者的安全性和有效性。该研究结果令人鼓舞，无论是在卡博替尼的安全性方面（未报告重大神经系统副作用，3/4级不良事件发生率为36%），还是在临床疗效方面（ORR为50%，疾病控制率为75%，中位PFS为5.8个月）。
3、针对非透明细胞RCC患者，第一代VEGFR-TKI的治疗效果令人失望。一项涉及66名乳头状肿瘤患者的真实世界研究中，112名接受卡博替尼治疗的非透明细胞RCC患者中，无论采用何种治疗方案，据报道，有18名患者（27%）实现了部分缓解。
卡博替尼具有多种副作用，包括疲劳、胃肠道毒性（如腹泻、呕吐和厌食）、高血压、手足综合征、凝血障碍和蛋白尿。尽管不同临床试验可能采用不同的标准来报告副作用，但腹泻通常被认为是最常见和最为影响生活质量的不良事件之一。
骨转移患者中常见MET蛋白的高表达，伴随血清VEGF水平的升高。HGF-MET和 VEGF-VEGFR信号通路参与了肿瘤的生长和骨转移的发生，与骨的重塑以及促进破骨细胞的分化并功能性的上调破骨细胞中RANKL的表达有关。卡博替尼（Cabozantinib，XL184）是美国Exelixis公司研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR1-3、MET、FLT-3、TIE-2、ROS1、TRKB、RET、KIT和TAM（TYRO3、AXL和MER）等。美国FDA于2012年批准卡博替尼胶囊用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，于2016年批准卡博替尼片剂用于治疗已经抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者，之后在2017年扩大适应症，用于晚期肾细胞癌一线治疗，于2019年批准卡博替尼片剂用于先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者【1】。
NCT00940225二期临床试验于2009年10月至2011年二月间纳入了149例前列腺癌骨转移患者，卡博替尼初始剂量100mg每天一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应。116例患者有至少一次骨扫描复查以进行影像评估，其中12%的患者完全缓解，56%的患者部分缓解，28%的患者稳定。43例患者的血清总碱性磷酸酶（TALP）和血清Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽（CTX）的基线值超过正常值上限的二倍。30例患者在第12周和第27周时的TALP下降9%~83%，其中17例下降超过50%。126例患者有至少一次血清CTX值复查，108例患者出现下降，其中72例患者下降超过50%。92例患者入组前有骨疼痛，其中71例需要服用止痛药。56例患者骨痛改善，31例患者停用了止痛药【2】。
NCT01588821二期临床试验于2012年5月至2020年9月间纳入了37例实体瘤骨转移患者，其中14例软组织肉瘤，5例非小细胞肺癌（2例RET融合），3例头颈癌，3例放射性碘难治性分化型甲状腺癌，2例黑色素瘤，腺样囊性癌，软骨母细胞瘤和脊索瘤各1例，卡博替尼初始剂量60mg每天一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应【3】。
入组患者中位年龄54岁，男性23例，20例具有可测量病灶（RECIST 1.1标准），17例仅骨病灶，中位治疗线程2.5。仅4例患者在入组前使用过双膦酸盐，1例患者在入组前使用地舒单抗，所有患者在入组后未使用骨改良药，2例患者在临床研究结束后使用双膦酸盐。
20例具有可测量病灶患者中，4例部分缓解，16例肿瘤缩小，中位无进展生存期3.5月。
55%的患者需要减量，最常见的不良反应为疲劳、腹泻、AST/ALT升高、手足综合症和食欲缺乏等，没有4级和5级不良反应，没有患者发生骨相关事件。
16例患者检测了入组前和入组后第8周时的血清和尿中Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（NTX），血清中Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽（CTX）。其中13例患者的血清中CTX下降值≥40%，9例患者的血清中NTX下降值≥40%，8例患者的尿中NTX下降值≥40%。这些出现骨代谢标志物显著下降的患者，与可测量病灶变化呈现弱相关性。
【1】深入解析卡博替尼（Cabozantinib，XL184）
【2】DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0494
【3】DOI: 10.1093/oncolo/oyac083收录于合集 #骨转移 6个下一篇唑来膦酸和地诺单抗治疗实体肿瘤骨转移患者的剂量方案
3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸是一种用于制备卡博替尼的医药中间体。卡博替尼是一种口服药物，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。卡博替尼通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路，具有抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。
将丙二酸二乙酯的有机溶液与4-氟苯胺的有机溶液混合，并加热回流至反应完成。待反应液冷却至室温后，加入正己烷进行过滤和洗涤，得到3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
在本步骤中，可以使用甲苯、二甲苯或它们的组合作为有机溶剂，其中二甲苯是优选溶剂。
将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，搅拌至反应结束。然后，旋干并萃取有机溶剂，用盐酸溶液调节水相的pH值至7，再次萃取。最后，将有机层合并干燥后旋干，得到3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611199311.0 一种卡博替尼的制备方法
4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉作为一种重要的化合物，在许多领域具有广泛的应用。本文将探讨4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的应用，以供相关研究人员参考。
背景：卡博替尼，又名Cometriq（CAS号849217-68-1），是一种口服胶囊，临床上通常被称为XL184。该药物由美国Exelixis生物制药公司研发，并于2012年11月获得美国食品药品监督管理局批准上市。作为一种口服有效的药物，它是一种靶向抑制c-Met、VEGFR2和Ret等激酶的抑制剂，通过靶向抑制多种信号通路发挥抗肿瘤作用。其能够抑制肿瘤细胞的增殖，减少转移，并抑制肿瘤组织血管的生成。4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉是合成卡博替尼的重要中间体。
应用：
1. 合成卡博替尼:
（1）经典环合路线合成方法
由3,4-二甲氧基苯乙酮（2）为起始原料，以伊克力西斯 Exelixis(EXEL) 公司公布的专利路线为例。
3,4-二甲氧基苯乙酮（2）通过硝化、还原再与甲酸乙酯缩合得到关键中间体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5），再经过2,6-二甲基吡啶与三氟甲磺酰氯得到4-三氟甲磺氧基-6,7-二甲氧基喹啉（6），最后经高温得到最终产物卡博替尼（1）。该路线所用的起始原料为2,6-二甲基吡啶与三氟甲磺酰氯价格较高，对环境污染较大，最后一步需要在2,6-二甲基吡啶中高温进行，不仅能量消耗量大，同时有较大的刺激性；对环境和人员危害较大，并且使得该路线主产物的收率低、产品难以纯化，色泽较深，该路线的卡博替尼总收率为17.6%（以化合物2计）。
（2）汇聚式合成路线
该路线直接以化合物4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）为起始原料合成卡博替尼。4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）与三氯氧磷回流得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（8），化合物8与对硝基苯酚（9）在4-二甲氨基吡啶中加热到147 o C得到化合物10，经还原、取代得到最终产物卡博替尼（1）。化合物5及化合物12直接购买价格较贵，过程中4-二甲氨基吡啶、钯碳和甲酸等对环境污染较大，卡博替尼最终收率的16.4%（以化合物5计）。
2. 合成替沃扎尼
（1）4-(3-氯- 4-氨基)苯氧基-6,7-二甲氧基喹啉（33）的合成
氮气保护下，将 4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐32 (10 g, 0.06 mol) 溶于40 mL二甲基乙酰胺(DMA)中，冰浴冷却到3～8 ℃。在该温度下加入叔丁醇钾 (15.5 g, 0.14 mol)，室温搅拌1.5 h，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉8 (9.4 g, 0.04 mol)，加热到115 ℃，保温搅拌5 h。冷却到室温，加入 100 mL甲醇和100 mL水，有固体析出，室温搅拌3 h。有固体析出，过滤，用水清洗（50 mL×2），得紫色固体在50 ℃干燥5 h得到最终产物33（10.2 g , 77 %）。
（2）替沃扎尼（35）的合成
氮气保护下，将3-氨基- 5-甲基异噁唑( 5.3 g, 0.054 mmol) 溶于30 mL DMA，加入吡啶(17.2 g, 0.22 mol)，冰水浴冷却到 3～8℃。于该温度下缓慢滴加氯甲酸苯酯(5.1 g, 0.054 mmol)，在滴加的过程中控制温度不超过10 ℃，加完后升温到 20℃保 温搅拌 2 h，得到化合物（34）。再加入4-［(3-氯- 4-氨基)苯氧基］- 6,7-二甲氧基啉33 (12.0 g, 0.036 mol)到上述反应液中，加热到 80℃保温搅拌5 h。冷却至5℃，加入100 mL甲醇和300 mL冰水，搅拌30 min，有固体析出，过滤，用水清洗（50 mL ×2），50℃干燥4 h得到最终产物，将产物用EtOAc : EtOH = 1:1 (v:v) (60 mL)加热到回流重结晶，冷却到室温后，过滤。用EtOAc (20 mL × 2) 清洗, 在 50℃干燥 3 h 得最终产物35 (12.9 g, 79%)。mp: 127～129 ℃。
3. 合成4-氯-6,7-二甲氧基喹啉
(1)硝化：以3,4-二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化制得2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮；(2)缩合：2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制得1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮；(3)还原环合：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮经加氢反应后分子发生还原环合制得4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉；(4)氯代：4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉经氯代得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。
参考文献：
[1]朱春平.抗癌药物卡博替尼及其中间体合成研究[D].上海工程技术大学,2017.DOI:10.27715/d.cnki.gshgj.2017.000229
[2]上海工程技术大学. 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法:CN201610488336.6[P]. 2016-10-12.
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉是制备卡博替尼和替沃扎尼药物分子的关键中间体。
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括：
(1) 以3,4-二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化反应制备得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮；
(2) 2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制备得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮；
(3) 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮经氢化反应后分子发生还原环合制备得到4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉；
(4) 4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉经氯代反应得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。
CN106008336A
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