(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，英文名称(R)-3-aminopiperidine dihydrochloride，其分子式为C5H14Cl2N2，分子量为173.08，表现为白色或类白色粉末。该化合物常被用作治疗2型糖尿病药物原料药利拉列汀/利拉利汀的中间体和阿格列汀中间体。
方法一：采用N-Boc-3-哌啶酮为原料，在催化量四氢吡咯存在下，与对映纯的(S)-或(R)-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，随后采用还原剂低温还原，接着乙醇/庚烷重结晶后获得对映纯的中间体，接着在盐酸中同时脱去Boc和叔丁基亚磺酰基保护后可以得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐或(S)-3-氨基哌啶二盐酸盐[1].
方法二：以外消旋的3-哌啶甲酸乙酯为原料，经手性拆分，胺基Boc保护，胺解，Hofman降解，脱保护成盐酸盐共五步反应制得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，所得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐经质谱，核磁共振氢谱确认，总收率达43.1%[2].
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是合成阿格列汀的重要原料，具体制备工艺包括以下步骤：在有机溶剂中将6-氯-3-甲基脲嘧啶，2-氰基溴苄与碱混合加热反应一段时间，再加入(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐加热反应，可一锅法制备阿格列汀。本方法克服了传统方法反应条件苛刻，污染环境，杂质多，收率低等问题，有利于工业化生产[3].
关于药物中(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的含量，可以通过LCMS法测定。分别量取稀释剂/空白，对照品溶液，定量限溶液，检测限溶液，供试品溶液，低浓度加标供试品溶液，中浓度加标供试品溶液；采用色谱柱：Agilent Eclipse XDBCN，250×4.6mm，5m；流动相A：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；流动相B：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；在流速0.91.1ml/min，分流1：1，进样盘温度：N/A℃，柱温30-40℃条件下进样检测。该方法采用LCMS联用技术，集HPLC高效的分离能力和MS优越的定性能力于一体，其专属性好，灵敏度高，结构解析能力强，分析速度快，能够对物质含量直接进行分析，有效提高了检测效果[4].
实验探讨阿格列汀光学纯度与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐光学纯度之间的关系。通过纯度测定方法检测(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的光学纯度，评价苯甲酸阿格列汀的光学纯度。结果发现，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐光学纯度与苯甲酸阿格列汀之间的光学纯度有对应关系，控制相应盐酸盐光学纯度大于98%，即可保证苯甲酸阿格列汀光学纯度合格[5].
[1]帅小华,洪伟,李大鹏.一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法:CN 201510589806[P].CN 105111134 A.
[2]江洁滢,游莉,邓俊丰,等.(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成工艺研究[J].化学研究与应用, 2015, 27(5):3.DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2015.05.034.
[3]胡畏,刘艳华.一锅法制备阿格列汀:CN201610687323.1[P].CN106366068A.
[4]冉超,罗庆林,宋绍华,等.一种LC-MS测定苯甲酸阿格列汀中R-3-氨基哌啶二盐酸盐含量的方法:CN202211460403.5[P].
[5]刁荣蓉,代小燕,张海庆,等.苯甲酸阿格列汀的异构体控制方法[J].北方药学, 2014, 11(11):2.DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2014.11.001.
爱维莫潘作为一种重要的药物，其合成一直是化学领域中备受关注的课题。
简述：爱维莫潘为一种新型的外周 μ 型阿片受体拮抗剂，临床上用于防治手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合征等，具有疗效确切、不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。
合成：
1. 方法一：
3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基] 苯酚 (2) 与 2- 苄基丙烯酸乙酯发生 Michael 加成反应，然后通氯化氢气体析晶得(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶-1-基 ] 丙酸乙酯盐酸盐 (3)，析晶母液经消旋化循环套用，3 的收率为 60％。3 依次经水解、甘氨酸异丁酯缩合、水解制得爱维莫潘，总收率约45％( 以 2 计 )。具体实验步骤如下：
（1）(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4-二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯盐酸盐 (3)
将 2(纯度 99.4％，2.0 g，9.74 mmol)、2- 苄基丙烯酸乙酯 (2.04 g，10.72 mmol) 和甲苯(10 ml) 加至 50 ml 反应瓶中，升温回流反应 4 h。冷却至室温，加入乙醇 (14 ml)，通氯化氢气体调至 pH 1，搅拌 15 min，浓缩至干。向残留物中加入乙醇 (20 ml)，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，0 ℃搅拌 1.25 h，过滤，滤饼干燥后加入乙醇 ( 约 5.2 ml)回流打浆 2 h，冷却至室温，0 ℃搅拌 1 h，过滤，干燥得白色固体 3(1.4 g，34％ )。乙醇母液浓缩至干，加入乙酸乙酯 (15 ml)和水 (15 ml)，加饱和碳酸钠溶液调至 pH 9 ～ 10，室温搅拌 1 h。分取有机相，用水 (10 ml) 洗涤，经水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，残留物中加入甲苯 (2.4 ml)，升温回流搅拌 8 h。冷却至室温，加入乙醇 (8.5 ml)，通氯化氢气体调至 pH 1，搅拌15 min，浓缩至干，加入乙醇 (12 ml) 缓慢析出白色固体，室温搅拌 2 h，0 ℃搅拌 1.25 h，过滤，滤饼干燥后在乙醇 (2.5 ml) 中回流打浆，得白色固体3(0.72 g)。收集母液，再次重复上述游离、消旋、析晶操作，与前面所得 3 合并，共制得 3 2.47 g，收率 60％。
（2）(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4-二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸一水合物 (4)
将 3(7.65 g，17.71 mmol)、水 (70 ml) 和 50％氢氧化钠溶液 (6.1 g) 加至 250 ml 反应瓶中，室温搅拌 10 h。TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇 (8 ∶ 1)]显示反应完全，过滤，滤液中加入甲醇 (73.4 ml)，加浓盐酸 ( 约 10.0 g) 调至 pH 6，析出固体。浓缩除去甲醇，室温搅拌 4 h，加浓盐酸重新调至 pH 6，0 ℃搅拌 1.5 h，过滤，滤饼干燥得白色固体 4(6.65 g，97.4％ )，mp 183.3 ～ 185.7 ℃。
（3）2-[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸异丁酯 (5)
氮气保护下，将 4(6.65 g，17.2 mmol)、甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐 (5.91 g，19.5 mmol) 和 1- 羟基苯并三唑 (HOBt，2.63 g，19.5 mmol) 加至 THF(67 ml) 中，控制温度不高于 15 ℃，加入三乙胺(1.97 g，19.5 mmol) 和 EDCI(3.74 g，19.5 mmol)，25 ℃反应 4 h。TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇(8 ∶ 1)] 显示反应完全，加入乙酸乙酯 (83 ml)稀释，依次用 0.5 mol/L 的碳酸钠 - 碳酸氢钠溶液(pH ≈ 10，83 ml，称取碳酸钠 19.08 g、碳酸氢钠 26.88 g，加水定容至 1 L 即得 )、饱和氯化钠溶液 (83 ml) 和水 (83 ml) 洗涤，减压浓缩，得浅黄色油状液体 5(8.54 g，100％ )。
（4）爱维莫潘 (1)
将 5(8.29 g，17.25 mmol) 加入乙醇 (209 ml)和水 (49 ml) 的混合溶剂中，控制温度小于 25 ℃，加入 1 mol/L 氢氧化钠溶液 (51.7 ml)，25 ℃搅拌45 min，TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇 (5 ∶1)]显示反应完全。加浓盐酸调至 pH 6，析出固体，浓缩除去乙醇，室温搅拌 2 h，0 ℃搅拌 1.5 h，过滤，干燥，所得 1 粗品 (6.93 g) 经乙醇∶水 (2∶1) 重结晶，得白色固体粉末 1(6.2 g，78％ )，mp207.6～208.7 ℃。纯度 99.9％。
2. 方法二：
（1）3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚(4)的合成
3- 溴苯酚 (5) 在碳酸钾作用下与 2- 溴丙烷反应得到异丙基 -3- 溴苯醚 (6)，6 先与镁发生格氏反应，后与1，3-二甲基哌啶-4-酮反应得到(3S，4R)-1，3-二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-4- 哌啶醇(7)，7 与氯甲酸乙酯反应，经对甲基二苯甲酰酒石酸 [(+)-DTTA] 拆分生成碳酸 -(3S，4R)-1，3- 二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-4- 哌啶乙酯(8)，8 在十氢萘作用下加热得到 (3R)-1，3- 二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-1，2，3，6- 四氢吡啶(9)，9 在正丁基锂作用下与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到(3R)-1，3，4-三甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)-苯基 ]-1，2，3，4- 四氢吡啶 (10)，10 先经硼氢化钠还原，后经 (+)-DTTA 拆分得到 (3R，4R)-1，3，4- 三甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶 (11)，11 与氯甲酸苯酯反应得到 (3R，4R)-3，4- 二甲基 -4-[3-(1-甲基乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶甲酸苯酯 (12)，12 经酸水解得到 4 。
（2）爱维莫潘的合成
3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚(4)与丙烯酸甲酯 (30) 加成得到 (3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基 -1- 哌啶丙酸甲酯 (31)，31先在二异丙基氨基锂 (LDA) 作用下，与苄基溴反应，再经盐酸酸化得到 (2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酸甲酯盐酸盐 (32)，32 经水解得到 (2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]-甲基 ]-3- 苯基丙酸一水合物 (33) [2] 。33 经三乙胺、DCC、1- 羟基苯并三唑 (HOBt) 作用与甘氨酸乙酯盐酸盐 (34) 反应得到 2-[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸乙酯一水合物 (35)，35 经水解得到爱维莫潘。
参考文献：
[1]王家会，赵传猛，张福利. 爱维莫潘的合成 [J]. 中国医药工业杂志， 2015， 46 (08): 799-802. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2015.08.001.
[2]石权达，闫冬，高静等. 爱维莫潘关键中间体的合成 [J]. 中南药学， 2015， 13 (05): 490-493.
[3]王家会，包如胜，裘鹏程等. 爱维莫潘合成路线图解 [J]. 中国医药工业杂志， 2014， 45 (03): 291-294. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.03.025.
引言：
4-哌啶甲酸甲酯是一种含有哌啶环和甲酸甲酯结构的有机化合物。它在有机合成和药物化学中具有重要应用，常用作合成其他化合物的中间体。
简述：
4-哌啶甲酸甲酯，英文名称：Methyl isonipecotate，CAS：2971-79-1，分子式：C7H13NO2，密度：1.06，沸点：85-90℃，熔点：50℃，闪点：192°F，折射率：1.465。4-哌啶甲酸甲酯是 4-哌啶羧酸的酯衍生物，用作神经化学物质、抗菌剂和其他生物活性化合物的有机合成试剂。它不是天然存在的，但可以在实验室中合成。4-哌啶甲酸甲酯是一种无色至黄色液体酯。用甲醇、氯化亚砜、4-哌啶甲酸可合成4-哌啶甲酸甲酯。
1. 分子结构分析
4-哌啶甲酸甲酯的分子结构包括一个含氮的六元哌啶环，其中甲酯基团连接到环的第四个碳原子（C4）。其主要特点包括：
（1）哌啶环中的氮原子具有孤对电子，这些电子可以参与氢键的形成，从而与其他分子发生相互作用。
（2）酯基（C=O-O-CH3）增加了化合物的极性和电位，影响其参与的化学反应。
2. 应用
4-哌啶甲酸甲酯可用于通过高通量筛选合成一系列有效的非脲类可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂。静置后可能会形成沉淀，但不影响应用。该化合物可作为反应物用于：
（1）哌啶的C-2芳基化反应，通过定向过渡金属催化的sp3 C-H活化。
（2）抗结核药物的合成。
（3）抗HIV-1药物的合成。
（4）氨基吡嗪抑制剂的合成。
（5）口服萘啶蛋白激酶D抑制剂的合成。
（6）手性空间位阻大的芳基烯胺不对称氢化的可扩展催化剂的合成。
3. 应用举例
（1）合成2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯
胡胜等人以2-氯烟酸、4-哌啶甲酸甲酯为原料反应合成2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯。通过实验讨论了4-哌啶甲酸甲酯与中间体 2-氯烟酸乙酯的配料比、反应温度对产物收率的影响，确定最佳配料比 2-氯烟酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯＝1∶1.2，反应温度为110 ℃。
（2）合成盐酸多奈哌齐
在何兵明等人的报道中，4-哌啶甲酸甲酯经N-苄基取代、KBH4/ZnCl2还原、Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(5)；3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸经催化氢化、闭环生成5，6-二甲氧基-1-茚酮(8)；5和8再经Aldol缩合、催化氢化、成盐制得盐酸多奈哌齐，总收率33%(以4-哌啶甲酸甲酯计)。
参考：
[1]https://www.sigmaaldrich.com/
[2]Utke A R, Sanderson R T. The Reaction of Calcium with Pyridine and Its Methyl Derivatives1[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1963, 28(12): 3582-3584.
[3]何兵明,邱友春,陈捷,等. 盐酸多奈哌齐的合成[J]. 中国医药工业杂志,2005,36(11):657-659. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2005.11.001.
[4]胡胜,刘文霞,朱玉琴,等. 2-[N-(4-甲氧基甲酰基)哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的合成与表征[J]. 当代化工,2019,48(9):2032-2035. DOI:10.3969/j.issn.1671-0460.2019.09.033.
[5]济南诚汇双达化工有限公司. 一种2-（（1-苄基-4-哌啶基）-羟基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法:CN201110387036.6[P]. 2012-06-27.
[6]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
本文将讲述如何用5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮合成盐酸多奈哌齐，旨在为相关领域的研究人员提供新的思路和实验支持。
背景：5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮，英文名称：5,6-Dimethoxy-2-(pyridine-4-yl)methylene-indan-1-one，CAS：4803-74-1，，分子式：C17H15NO3，常用作盐酸多奈哌齐的合成原料。
盐酸多奈哌齐，即5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-2，3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐，是由日本卫材制药公司开发的第二代高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年首次在美国上市用于治疗艾茨海默氏症。
应用：合成盐酸多奈哌齐。
1. 方法一：
以5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料，经过氢化、缩合两步反应合成多奈哌齐，成盐后得到盐酸多奈哌齐，反应步骤为：
(1)将原始原料5，6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮溶于冰醋酸，以10％钯炭(Pd-C)为催化剂，于70～80℃通入氢气，0.35MPa保压反应1～3小时，冷却到28～32℃，过滤，得氢化反应液，减压蒸去溶剂冰醋酸，反应产物(2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，以及部分杂质；但因为含有杂质，还需要下面的处理)，加5％～15％(加入量以pH值控制)NaHCO3水溶液中和至pH值为7；用二氯甲烷分萃取三到四次，有机层用无水硫酸钠干燥20～30小时，除去硫酸钠，滤液浓缩，得2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)；
(2)将化合物II溶于二氯甲烷，搅拌，32～36℃溶解后滴加三乙胺，继续搅拌均匀，滴加氯化苄或溴化苄，维持32～36℃的温度继续反应3～5小时，冷却至20～25℃，抽滤，滤渣弃去，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，0～4℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，55～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐粗品，粗品用无水乙醇溶解，加活性炭脱色，过滤除去活性炭，0～4℃冷却重结晶后，过滤，固体以55～60℃烘干，得盐酸多奈哌齐(I)。
该方法原料经氢化，冷却，过滤，减压蒸去溶剂冰醋酸，中和，萃取，滤液浓缩；再溶于二氯甲烷，搅拌，滴加三乙胺、氯化苄，冷却，滤液浓缩，甲醇溶解，滴加甲醇氯化氢溶液成盐，冷却结晶，过滤，干燥，得盐酸多奈哌齐。效果是合成路线短，提高总收率，含量可达99％以上，适合于工业化生产。
2. 方法二：
（1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)；
（2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，在有机酸作用下，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)；
（3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)。
其中，步骤（1）中催化剂为二氧化铂、钯炭或兰尼镍；步骤（2）中有机酸为甲酸、乙酸或甲磺酸等。
参考文献：
[1] 虞华,孙曰圣,李安. 1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶的合成及动力学研究[J]. 南昌大学学报（工科版）,2006,28(3):220-222. DOI:10.3969/j.issn.1006-0456.2006.03.005.
[2] 胡征. 盐酸多奈哌齐的合成工艺优化[D]. 江苏:南京理工大学,2013. DOI:10.7666/d.Y2276221.
[3] 陕西方舟制药有限公司. 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺:CN201110391463.1[P]. 2012-03-07.
[4] 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司. 盐酸多奈哌齐的制备方法:CN201210170740.0[P]. 2012-10-03.
马来酸司普替林是一种四环类抗抑郁药物，通过阻断突触前α2肾上腺素受体发挥抗抑郁作用。与传统的三环类抗抑郁药相比，马来酸司普替林具有显效快、日剂量小、副反应轻的特点。该药物首先由荷兰合成，日本持田制药株式会社研发，并于1989年在日本上市。目前，日本持田制药株式会社和日本メデイサ新薬(沢井制药)均有生产。
步骤1：N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制备
在室温下，将2-苯基丙烯酸甲酯溶解在正己烷中，慢慢滴加到3-甲胺基丙酸甲酯溶液中，反应12小时后，调节pH值至约4，进行乙酸乙酯洗涤，得到中间体IV。
步骤2：N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制备
将中间体IV与四氢呋喃溶液反应，经酸水解、乙酸乙酯萃取等步骤，得到中间体V。
步骤3：N-甲基-3-苯基-4，4-羟基，邻甲醇基苯基哌啶(VI)的制备
通过反应合成中间体VI。
步骤4：司普替林（西替普塔林）的制备
将中间体VI与多聚磷酸加热反应，经酸碱处理、萃取等步骤，得到司普替林（西替普塔林）。
[1] CN200910058849.3司普替林（西替普塔林）及其马来酸盐的制备方法
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮是一种有机中间体，可以通过1H-咪唑-2-甲醛反应制备得到。
将1H-咪唑-2-甲醛（1.92g，20mmol，1eq）的二氯甲烷（40mL）溶液中加入甲苯磺酰氯（4.2g，22mmol，1eq），三乙胺（4.05g，40mmol，2eq）和DMAP（244mg，2mmol，0.1当量）。在室温搅拌过夜后，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化得到1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-甲醛。
在-78℃下，将1-甲苯基-1H-咪唑-2-甲醛（1.1g，4.4mmol，1eq）的四氢呋喃（15mL）溶液中加入甲基溴化镁（8.8mL在丁基醚中的1.0M溶液，8.8mmol，2eq）。在-78℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵（10mL）并用乙酸乙酯（20mL）萃取。通过硅胶柱色谱纯化得到1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-醇。
在0℃下，将1-（1-甲苯基-1H-咪唑-2-基）乙-1-醇（535mg，2mmol，1eq）的二氯甲烷（25mL）搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷（1.02g，2.4mmol，1.2eq）。在室温搅拌4小时后，通过硅胶柱色谱纯化得到1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-酮。
在氮气下，将1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-酮（0.2g，0.76mmol，1.0当量）、哌啶（300μL，3.04mmol，4.0当量）和无水甲醇（5.0mL）加入微波管形瓶中。在微波合成器中于85℃加热4小时后，通过硅胶色谱分离得到1-（1-咪唑-2-基）乙-1-酮。
在氮气下，将1-（1-咪唑-2-基）乙-1-酮（75mg，0.68mmol，1.0当量）和碳酸钾（235mg，1.7mmol，2.5当量）的混合物中加入甲基碘（47μL，0.7mmol，1.1当量）和无水乙腈（1.0mL）。在室温搅拌过夜后，通过硅胶色谱分离得到1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮。
[1]From PCT Int.Appl., WO2019036607
帕潘立酮是一种用于治疗精神分裂症的新型非典型抗精神病药物。它在SZ急性期和慢性期的维持治疗中被广泛应用，能够有效降低复发率，并对阳性症状和阴性症状都有显著疗效。与其他抗精神病药物相比，帕潘立酮在改善精神分裂症的阳性症状和阴性症状方面表现出明显优势，但其确切的作用机制尚不明确。Yoshizawa等人的研究发现，帕潘立酮可以改善精神分裂症患者的社会功能，但具体的分子机制仍需进一步研究。
图1 帕潘立酮
帕潘立酮的合成方法如下：首先，在室温下将3-（2-氯乙基）-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]-嘧啶-4-酮和6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异恶唑盐酸盐加入乙腈中，然后加入碳酸钾和碘化钾。接着，加入硼氢化钠，将温度升至65±2°C，反应质量在此温度下保持25小时。反应完成后，将反应物质冷却并过滤固体，然后用乙酰镍钛洗涤。将洗涤后的物质溶解在二氯甲烷中，加热并过滤。最后，在真空下蒸馏滤液并用丙酮代替，得到帕潘立酮。合成路线如图2所示。
图2 帕潘立酮的合成路线
帕潘立酮是一种新型的非经典抗精神病药物，研究发现它具有保护神经元的作用。通过提高细胞的活性和降低调亡蛋白的表达，帕潘立酮能够对抗多巴胺介导的细胞损伤。
[1]精神分裂症治疗药物帕潘立酮的合成. 上海市,华东理工大学,2018-01-01.
[2] Puppala, Ravikumar; et al. Process for the preparation of paliperidone. World Intellectual Property Organization, WO2012164242 A1 2012-12-06.
2-甲基-5-乙烯基吡啶是一种重要的化合物，其合成与应用在化学、医药领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨2-甲基-5-乙烯基吡啶的有效合成方法以及其在医药合成的具体应用。
背景：2-甲基-5-乙烯基吡啶（MVP）是一种重要的聚合物单体和医药中间体。MVP可与丁二烯和苯乙烯乳液进行共聚，制得用于浸渍帘子线的丁苯吡乳胶；同时，将其与聚丙烯腈共聚可以提高染色力，并且能够聚合成优质的阳离子交换树脂。此外，MVP还可用于合成抗组胺药物Dimebone、治疗疼痛和中枢神经系统疾病，以及治疗阿尔茨海默病的药物。
合成：
（1）6-甲基吡啶-3-甲醇(1)的合成
在3000 mL的三口烧瓶中分别加入151.1 g (1 mol)6-甲基烟酸甲酯和1 500 mL叔丁醇，开启搅拌后加入95 g(2.5 mol)硼氢化钠。所有投料完毕后慢慢升温至回流，滴加135 mL甲醇，滴加过程注意控制甲醇滴加速度使反应不过于剧烈。滴完甲醇后在回流条件下搅拌2 h，TLC检测无原料，反应结束后降温至65℃左右，滴入450 mL水终止反应。分层，分去下层水层，上层液用饱和食盐水洗涤(300 mL×2)，分液，得到有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得120.5 g淡黄色液体，收率97.9%。
（2）3-醛基-6甲基-吡啶(2)的合成
在3 000 mL的三口烧瓶中加入120.5 g (0.98 mol)6-甲基吡啶-3-甲醇，然后再加入350 mL二氯甲烷，50 mL水和11.8 g(0.1 mol)溴化钾，搅拌，冷却到0℃左右加入1.56 g(0.018 mol)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，溶液冷却到 －5℃开始滴加配制好的次氯酸钠1 100 mL，保持温度在10～15℃，并在15～20 min滴完，搅拌 3 min后倒入分液漏斗中分层，下层是产品相，上 层水相再用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到 110.5 g淡棕色液体，收率93.2%。
（3）2-甲基-5-乙烯基吡啶(3)的合成
在1 000 mL的三口烧瓶中加入500 mL无水四氢呋喃，冷却到0℃以下，分批加入80.0 g(2.0 mol)60%含量的氢化钠，搅拌30 min后加入 615.6 g(1.8 mol)甲基三苯基溴化膦，在室温下搅拌1 h，然后冷却到0℃以下，将109.0 g(0.9 mol)6-甲基-3-醛基吡啶溶于50 mL无水四氢呋喃，缓慢滴加到反应液中，然后在25℃反应4 h，TLC检测无原料，反应结束冷却到10℃以下，加 30 mL乙醇萃灭，然后加入150 mL饱和氯化钠溶液和1 000 mL乙酸乙酯，充分搅拌，分层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压脱溶，得到2-甲 基-5-乙烯基吡啶粗品，真空精馏(10 Pa)，得到 78.3 g无色透明液体，收率73.1%，气相色谱检测，纯度为96.3%。
应用：合成Dimebone
目前，文献报道Dimebone的合成方法主要有两种:（1）以对甲苯肼盐酸盐为原料，与N-甲基哌啶酮环合生成得到2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基- 1H-吡啶(4，3-b)吲哚，后者再与2-甲基-5-乙烯基吡啶经加成反应得到Dimebone ;（2）对甲苯胺与 2-甲基-5-乙烯基吡啶缩合生成4-甲基-N-［2-(6- 甲基-3-吡啶)乙基］苯胺，再经亚硝化、还原得到 4-甲基-N-氨基-N-［2-(6-甲基-3-吡啶)乙基］苯胺，后者与N-甲基哌啶酮环合得到Dimebone。两种合成路线虽不一样，但都使用了2-甲基-5-乙烯基吡啶作为原料。
参考文献：
[1]蒋成君,程桂林. 2-甲基-5-乙烯基吡啶的合成研究 [J]. 化学试剂, 2012, 34 (09): 845-846+848. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2012.09.017
[2]王建塔,张毅,汤磊. Dimebone的合成 [J]. 化学试剂, 2011, 33 (04): 382-384. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2011.04.026
异色满-4-酮及其衍生物在医药领域具有多种功效，如降血压、治疗阿尔茨海默病、消炎和抗氧化等。过去，合成异色满-4-酮及其衍生物通常使用次氯酸钠、叔丁基过氧化氢和过渡金属氧化物等氧化剂，但这些氧化剂存在成本高和污染大的问题。相比之下，氧气成本较低且生成的副产物是水，污染较小，因此受到工业界的青睐。
然而，氧气对碳-氢键的氧化活性较低，需要在催化剂或助剂的存在下才能进行反应。近年来，化学工作者发现了一些催化剂或助剂体系，如四甲基哌啶氮氧化物/HCl/NaNO2和Fe(NO3)3·9H2O/NHPI，可以有效催化该合成反应。然而，这些催化剂或助剂价格较高，导致异色满-4-酮的生产成本较高，不利于规模化生产使用。此外，催化剂的存在还会导致成品化合物提纯困难，并产生较多的废弃物，无法进行循环使用。
本发明提供了一种优化的无催化剂法制备5-溴-异色满-4-酮的工艺方法。该方法包括以下步骤：
所述有机溶剂可以是正己烷、正庚烷、正辛烷或环己烷。氧气的通入量使反应器中氧气的压强为0.2-3MPa，反应时的温度为120-180℃，反应时间为2-40小时。
通过本发明的方法，可以在不添加任何催化剂或添加剂的情况下，制备出5-溴-异色满-4-酮。该方法减少了生产工艺中废弃物的产生，使成品更易于提纯，产品纯度得到显著提高，反应溶剂可循环利用，从而降低了生产成本，减少了环境污染。
3-氯甲基吡啶盐酸盐是一种在有机合成和医药工业中广泛应用的化合物。其独特的性质使其在化学合成领域中发挥重要作用。
简述：3-氯甲基吡啶盐酸盐，英文名称：3-(Chloromethyl)pyridine hydrochloride，CAS：6959-48-4，分子式：C6H7Cl2N，外观与性状：白色至黄色粉末。3-氯甲基吡啶盐酸盐已被用作(E)-3-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成中间体，作为极化激酶4（PLK4）抑制剂。
应用：
1. 合成N-（3-吡啶基甲基）氮杂环化合物
段学民等人以3-氯甲基吡啶盐酸盐和含氮杂环化合物四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪及咔唑为原料,通过N 烷基化反应,合成了6个N (3 吡啶基甲基)氮杂环化合物。合成路线如下：
3-氯甲基吡啶盐酸盐分别与四氢吡咯、哌啶、吗啉在二甲亚砜中于50℃下反应3h,后在室温下反应16h,得到N-(3-吡啶基甲基)四氢吡咯、N-(3-吡啶基甲基)哌啶及N-(3-吡啶基甲基)吗啉,收率分别为87.1%、85.5%和73.1%;3-氯甲基吡啶盐酸盐与无水哌嗪以不同的投料比〔n(3-氯甲基吡啶盐酸盐)∶n(无水哌嗪)=1∶2.67和3∶1),分别在甲醇中于50℃下反应8h和10h,得到N-(3-吡啶基甲基)哌嗪和N,N′-二(3-吡啶基甲基)哌嗪,收率分别为82.4%和61.3%;3-氯甲基吡啶盐酸盐与咔唑在N,N-二甲基甲酰胺中于室温下反应12h,得到9-(3-吡啶基甲基)咔唑,收率93.7%。
2. 合成N-(取代苯基)-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶-4-胺
乙酰乙酸乙酯和硫脲在使用KOH的条件下反应制备2-巯基-6-甲基嘧啶-4-醇，该中间体与3-氯甲基吡啶盐酸盐在碱性介质中反应，得到6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基) 嘧啶-4-醇，然后用POCl3处理生成4-氯-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶，最后与取代苯胺在二噁烷中反应，得到目标化合物N-(取代苯基)-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶-4-胺(I)。合成路线如下：
其中，3-氯甲基吡啶盐酸盐主要涉及6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基) 嘧啶-4-醇的合成，具体步骤如下：
(1) 4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶的合成
依次向250 mL的圆底烧瓶中加入6.85 g (0.09 mol) 硫脲，11.78 g (0.21 mol) KOH 和100 mL无水乙醇，70℃下搅拌0.5 h，固体全部溶解。冷却至室温后，开始缓慢滴加乙酰乙酸乙酯26.94 g (0.21 mol)，然后升温至70℃反应2 h，冷却后加水溶解，再用36%的盐酸调pH=4，搅拌1 h后，过滤，得白色粉末11.77 g，产率92%， m.p. >300 ℃。
(2) 6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基)嘧啶-4-醇的合成
1.42 g (10 mmol) 4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶和5.53 g (40 mmol) 无水碳酸钾置于100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL水，将3-氯-甲基吡啶盐酸盐1.64 g (10 mmol) 溶于10 mL 水中，在冰水浴中搅拌，然后缓慢滴加入100 mL的圆底烧瓶中，搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入碎冰水中，并用稀氨水将pH调到6–7，会有大量的白色固体析出，抽滤，烘干，用甲醇-水重结晶，得白色粉末固体2.11 g，产率91%, m.p.166.5–167.1 ℃。
参考文献：
[1]王士春. 含吡啶环结构的嘧啶衍生物合成及抑菌活性研究[D]. 山东农业大学, 2018.
[2]段学民,韩娟,陈立功等. N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成 [J]. 精细化工, 2005, (01): 39-40+52.
关注盖德视界
添加小助手
