背景技术

高血压和心绞痛是当前世界上最常见的心血管疾病，也是成年人死亡和伤残的主要原因。随着社会进步和生活水平提高，高血压患者数量不断增加。在中国，高血压和心绞痛的患病率也在明显上升，成为世界上这两种疾病危害最严重的国家之一。高血压会对心脏、脑部、肾脏等器官造成损害，严重威胁人类的健康和生命。

富马酸比索洛尔是一种具有较高心脏选择性的P1受体阻滞剂，可用于治疗原发性高血压和心绞痛。它没有明显的膜稳定作用或内在拟交感作用，作用时间长，连续服用可以有效控制症状且没有耐受现象。它对呼吸系统的副作用非常小，对脂肪分解代谢没有影响。

目前市场上的富马酸比索洛尔口服制剂主要有片剂和胶囊剂。然而，片剂制备工艺复杂，成本较高；而胶囊剂中的填充剂磷酸氢钙用量较大，可能导致压片时出现分层和顶裂的问题。因此，需要一种工艺简单、操作方便且能保证产品质量的新制剂工艺。

具体实施方式

以下是制备富马酸比索洛尔片剂的具体实施方式：

制备富马酸比索洛尔片剂1000片，各实施例中原料的重量如下表所示：

制备工艺：

1. 按照处方量称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛选。

2. 采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀。

3. 向步骤2中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。

4. 将步骤3中混合均匀的药粉直接压片，控制压力在1.0~3.0ΚΝ，使片剂的硬度在40-60Ν内。

介绍

富马酸比索洛尔是新一代选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，具有高度选择性，目前已成为治疗源发性高血压、心绞痛的首选药物之一。富马酸比索洛尔有一个手性中心，两个对映异构体，分别为R/S构型。目前该药物在临床用药、药理学和毒理学研究的报道中，都是以消旋体形式供给的。据文献报道，富马酸比索洛尔(S)-对映体的β-受体阻断作用是 (R)-对映体的80倍，(S)-对映体生物利用度为(R)-对映体的1.5倍。目前文献报道的手性富马酸比索洛尔的合成存在单一构型纯度低。

图一 富马酸比索洛尔

合成

（S）-富马酸比索洛尔的合成：在50mL三口烧瓶中，加入5.60g(0.017mol)(S)-比索洛尔，15mL丙酮，升温至回流， 加入0.997g(0.0086mol)的富马酸，搅拌3小时；室温下搅拌1小时，冰浴(0℃-5℃)下搅拌， 溶液中有白色固体析出，过滤，即得产物富马酸比索洛尔，干燥，称重5.57g，收率 84.4％。产物富马酸比索洛尔的纯度为98.1％(HPLC)[2]。

图二 （S）富马酸比索洛尔的合成

（R）-富马酸比索洛尔的合成：在100mL三口烧瓶中，将5.30g(0.02mol)化合物(R)-2-((4-((2-异丙氧基乙氧基) 甲基)苯氧基)甲基)环氧乙烷溶于20mL甲醇，加入20mL异丙胺，在40-45℃下搅拌反应3小时，减压蒸馏至干，水洗，甲苯提取，有机相干燥，蒸馏得6.09g浅黄色油状物(R)-比索洛尔， 收率96.3％[1]。

图三 （R）富马酸比索洛尔的合成

其通过异丙氧基乙氧基甲基苯酚，与磺酰氯进行酯化化反应生成磺酸酯类化合物，化合物与手性环氧丙醇反应生成手性环氧化合物，该化合物再通过开环反应即可制得手性比索洛尔，手性比索洛尔通过成盐反应得到手性富马酸比索洛尔，得到的产品单一构型纯度高，故而该方法的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

参考文献

[1]翟富民. 一种手性富马酸比索洛尔的制备方法[P]. 江苏省: CN112194587A, 2021-01-08.

倍他乐克（美托洛尔）和富马酸比索洛尔属于同一类药物，都是选择性的β1受体阻滞剂类药物。这类药物在心血管临床上有广泛的应用，包括治疗高血压、改善心肌缺血、慢性心衰和心律不齐等。然而，对于这两个药物来说，很难说哪个更好，只能说哪个更适合个体患者的情况。

两种药物起效时间和作用时间比较

药物的起效时间可以通过药物进入体内后的达峰时间来衡量。美托洛尔的达峰时间为1.5小时，而比索洛尔的达峰时间需要3小时。因此，从起效时间上来看，美托洛尔更快速，特别适用于急性心率失常的缓解。

然而，从长期用药来看，比索洛尔的药物作用时间更长（半衰期为10~12小时），相比之下，每天只需服用一次比索洛尔，比每天服用2~3次的美托洛尔更便于依从性和药物作用的平稳性。值得一提的是，倍他乐克还有一种缓释片剂型，每天只需服用一次。

两种药物的亲脂性比较

药物的亲脂性决定了药物的吸收、代谢和血脑屏障通过性等多个方面的问题。美托洛尔属于亲脂性的β1受体阻滞剂，而比索洛尔则是亲水性的β1受体阻滞剂。这导致美托洛尔的吸收率高于比索洛尔，但亲脂性的美托洛尔更容易通过血脑屏障，可能引发头痛、头晕等中枢神经副作用。相比之下，亲水性的比索洛尔在这方面的副反应发生率较低。

在代谢方面，亲脂性的美托洛尔主要经过肝脏代谢，因此，肝功能受损的患者应注意可能产生的药物积蓄中毒问题。而比索洛尔则有50%经过肝脏代谢，50%经过肾脏代谢，肝肾功能不全的患者应考虑减量服用。

两种药物的临床应用和药效比较

从临床应用上来说，这两种药物都是高选择性的β1受体阻滞剂，可用于降血压、慢性心衰的维持治疗和心律失常的治疗等。根据一些临床数据，美托洛尔和比索洛尔在降压、心律失常缓解和慢性心衰治疗方面的疗效相当。

需要注意的是，上述临床数据是比索洛尔和美托洛尔普通片的比较结果。如果与美托洛尔的缓释片相比，比索洛尔可能没有这样的优势。因此，在选择药物时，应根据个体患者的情况选择临床效果好、副作用耐受性高的药物。

抗高血压药物通过调节多个生理系统对血压进行调节，其中包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素系统等。

β受体阻滞剂是一类常用的抗高血压药物，它们通过抑制肾上腺素受体的活性发挥作用。这些药物可以阻止交感神经过度激活，改善心肌功能，降低心率，有效降低血压。

根据对β1和β2受体的选择性以及是否具有α受体阻断作用，β受体阻滞剂可以分为以下几类：

1. 非选择性β1和β2受体阻滞剂；

2. 选择性β1受体阻滞剂；

3. α、β受体阻滞剂。

富马酸比索洛尔的作用

富马酸比索洛尔是一种高选择性的长效β1受体阻滞剂，它可以减慢心率、降低血压、减少心脏后负荷和心肌耗氧量。比索洛尔还可以保护心肌，阻断肾上腺素能系统对心室的影响，改善心室重塑，预防心力衰竭的发生。

富马酸比索洛尔具有高度选择性的β1受体阻断作用，可以安全地降压和保护心脏。它对糖类和脂类代谢没有影响。在治疗剂量范围内，它没有明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。高剂量时（≥20mg），它可以抑制β2肾上腺素能受体。相比阿替洛尔，它对β1受体的选择性是其4倍。

富马酸比索洛尔的生物利用度很高，口服后的绝对生物利用度约为80%，不受食物的影响。它在肝脏中经过首过代谢，约有20%被代谢。它的半衰期较长，为9-12小时。在老年患者中略有延长，部分原因与肾功能减退有关。平均血药峰浓度范围为16ng/ml-70ng/ml。每天一次的给药可以实现持续稳定的降压效果。它通过肝脏和肾脏两种途径从体内排除。

注：β受体包括β1和β2受体，其中β1受体主要分布于心脏，可以增加心肌的收缩性、自律性和传导功能。β2受体主要分布于支气管平滑肌、血管平滑肌和心肌等组织，起到支气管平滑肌松弛和血管扩张的作用。

参考文献：

[1]王斌.使用富马酸比索洛尔治疗高血压的效果观察[J].当代医药论丛,2017,15(07):61-62.

[2]吴青青,唐其柱,李芳芳,等.选择性β1受体阻滞剂对高血压合并糖尿病患者糖代谢的影响 [J].职业与健康,2014,30(18):2676-2679.

[3]陈刚,吴旭庭,王镇波,吴志坚. 富马酸比索洛尔治疗老年高血压伴心功能不全患者的临床疗效[J]. 中国老年学杂志,2015,35(02):381-382.