性质

对氨基苯胂酸是一种有机砷化合物，呈无色或白色针状晶体状，几乎无臭，有毒。它不溶于稀无机酸、丙酮、乙醚、氯仿、苯，微溶于冷水、乙醇、乙酸，溶于热水、碳酸碱溶液、浓无机酸溶液、戊醇。它主要以两性离子形式存在。

制取

对氨基苯胂酸可以通过Béchamp反应制取，这是由Antoine Béchamp于1859年发明的方法。具体步骤是将苯胺与五氧化二砷（砷酸）反应胂化，得到对氨基苯胂酸。

用途

对氨基苯胂酸主要用于猪附红细胞体、立克次氏体等原虫病的治疗。此外，它还可以促进生长、提高饲料利用率，防治畜禽痢疾，增进色素沉积，使皮肤红润，毛色光亮。

阿散酸，即对氨基苯胂酸(p-ArsaniliAcid)，是一种兽用有机砷药物，美国FDA批准作为饲料添加剂用于猪和鸡的饲料，其主要作用是降低大肠杆菌、葡萄球菌等病原菌的感染，有效控制鸡坏死性肠炎；治疗和预防猪赤痢、肠炎等疾病，提高畜禽生长速度和饲料转化效率，促进畜禽色素沉积，改善皮肤颜色，使皮肤红润光亮，美国FDA的推荐用量为猪90ppm(每吨饲料添加90克)，鸡45ppm。目前国内在饲料中的用量普遍为猪100-200ppm，鸡为100-150ppm。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，该制剂的生物利用率比目前的阿散酸原粉提高50％以上。

一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将对氨基苯胂酸的氨盐在盐酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应，生成对氨基苯胂酸重氮盐；

b)对氨基苯胂酸重氮盐在氯化亚铜的作用下脱氮生成对氯苯砷酸；

c)对氯苯砷酸与三甲氧苄氨嘧啶反应，在碱催化条件下，脱去一分子HCl或二分子HCl，生成同时带有对氨基苯胂酸和三甲氧苄氨嘧啶基团的式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物；

本发明将水溶性侧链(TMP)共价连接到水不溶性药物(阿散酸)上，将阿散酸转变为水溶性药物，从而解决药物溶解性过低、吸收差而导致的生物利用率低下的缺点。

本发明利用阿散酸分子中存在的氨基基团，在对氨基苯胂酸(阿散酸)分子中共价引入抗菌增效剂三甲氧苄氨嘧啶(俗称：甲氧苄啶；英文Trimethoprim，简称TMP)，使阿散酸与TMP共价结合形成阿散酸-TMP，进入到体内后通过酶促或非酶促水解，除去引入的水溶性共价基团生成原药起作用。本发明充分利用阿散酸和TMP两者的特性，在大幅度提高抗菌效果的同时，大大减少用药数量。

进一步地，所述制备方法还包括将式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物进行超微化，制成纳米颗粒分散制剂的步骤。

将对氨基苯胂酸制剂制成纳米颗粒分散制剂，扩大了药物在消化道作用表面积，增强了其在消化道内的抗菌活性；且增强了药物水溶性，使消化道吸收率得到提高。

对二甲胺基苯甲醛是一种常用的分析试剂，可用于测定吲哚、粪臭素、尿蓝母、色氨酸、白蛋白、过氧化氢、胂凡钠明、邻氨基苯甲酸、安替比林麦角碱等物质，还可用于区别血清发疹和腥红热，并可用于染料制造和作为染料中间体。

对二甲胺基苯甲醛的合成方法

对二甲胺基苯甲醛的合成方法包括以下步骤：

a. 制备二甲氨基苯甲醛粗产品：在250 mL三口瓶中按顺序加入28g乌洛托品、135 mL冰醋酸、15 mL三氟乙酸、25 mL N，N-二甲基苯胺，装上冷凝管，油浴90°C加热6h后停止反应，用旋转蒸发仪蒸去酸并回收，残留物用饱和碳酸钠水溶液中和至PH值7，然后用醋酸乙酯萃取，合并萃取液，用Ig活性炭脱色，母液用旋转蒸发仪蒸去醋酸乙酯，得到二甲氨基苯甲醛粗产品；

b. 制备二甲氨基苯甲醛精制品：将二甲氨基苯甲醛粗产品与2倍重量的水混合，室温搅拌30min，用浓盐酸调节pH至2，固体溶解，过滤，滤液用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，8-12°C搅拌1h，过滤，得到二甲氨基苯甲醛精制品。

对二甲胺基苯甲醛是一种常用的分析试剂，用于测定吲哚、粪臭素、尿蓝母、色氨酸、白蛋白、过氧化氢、胂凡钠明、邻氨基苯甲酸、安替比林麦角碱等，还用以区别血清发疹和腥红热、制造染料，另外还用作染料中间体.

现有技术中，对二甲胺基苯甲醛的合成一般是直接将其甲酰化，主要有两种方法：一种是以DMA、亚硝酸钠和甲醛为原料进行合成，这种方法工艺路线较长，消耗的原材料多，三废也比较多，不利于绿色环保的要求；另一种是Viserier法，在三氯氧磷的催化下，利用DMF在苯环上引入醛基，这种方法要消耗大量的三氯氧磷和DMF，且三氯氧磷污染较大，后处理困难.

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种对二甲胺基苯甲醛的制备方法.

一种对二甲胺基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤:

a，在250 mL三口瓶中依次加入28g乌洛托品、135 mL冰醋酸、15 mL三氟乙酸、25 mL N，N-二甲基苯胺，装上冷凝管，油浴90℃加热6h后停止反应，用旋转蒸发仪蒸走酸并回收，残留物用饱和碳酸钠水溶液中和至pH值 7，然后用醋酸乙酯萃取，合并萃取液，用1g活性炭脱色，母液用旋转蒸发仪蒸去醋酸乙酯，得二甲胺基苯甲醛粗产品;

b，将二甲胺基苯甲醛粗产品和2倍二甲氨基苯甲醛粗产品重量的水混合，室温搅拌30min，用浓盐酸调pH至2，固体溶解，过滤，滤液用饱和碳酸钠溶液调解pH至8，8-12℃搅拌1h，过滤，得到二甲胺基苯甲醛精制品.

本发明的有益效果在于，本发明采用DUFF反应，用乌洛托品和N，N-二甲基苯胺合成了对二甲胺基苯甲醛，反应用三氟乙酸与冰醋酸混酸做催化剂，合成对二甲胺基苯甲醛，副反应少，收率高，反应条件温和，所用试剂均为常规试剂，污染少，对环境友好.