FDA于2013年12月20日对帕纳替尼的使用提出了多项安全控制措施，主要是针对其可能引发的致死性血凝和严重血管狭窄的危险。当这些新措施得到有效执行后，帕纳替尼有望重新获得美国市场上适合的病人的上市许可。医学专家在使用帕纳替尼时，应该实施这些额外的安全措施，并对每个病人的治疗风险和益处进行谨慎评估。

对病人使用帕纳替尼的建议

1.帕纳替尼仍可作为白血病的治疗药物，但需要采取新的措施来降低血栓形成的风险，例如心脏病发作、中风和深静脉血栓。

2.对于有心脏或循环系统疾病风险的患者，在帕纳替尼治疗前和治疗期间应进行评估，并采取措施降低帕纳替尼的风险。

3.对于有高血压病史的患者，医生会给出降压建议，如果血压仍然很高，可能会考虑中断帕纳替尼治疗。

4.对于有心脏病发作或中风病史的患者，医生会仔细考虑是否适合使用帕纳替尼治疗。

5.如果医生开出了帕纳替尼的处方，患者应警惕血液凝块的症状和体征，包括下肢剧烈疼痛或肿胀、不明原因的突然气短、呼吸困难或咳嗽、胸痛、面部、手臂或下肢无力或麻木。如有任何相关症状和体征，应立即就医。

6.如果对帕纳替尼的治疗有任何疑问，请咨询医生或药剂师。

向医务工作者提供的帕纳替尼使用建议

1.评估帕纳替尼治疗的益处是否大于风险，有心脏病发作或中风病史的患者不适合使用帕纳替尼。

2.在开始帕纳替尼治疗之前，应评估患者的心血管状况，并积极处理心血管危险因素。在帕纳替尼治疗过程中，应持续监测和优化心血管状态。

3.在帕纳替尼治疗过程中要控制高血压，如果无法控制高血压，应考虑中断帕纳替尼治疗。

4.应密切监测患者是否出现血管闭塞或血栓栓塞的症状和体征，如在帕纳替尼治疗期间出现相关症状和体征，应立即停止治疗。

关于帕纳替尼的FDA风险控制措施

帕纳替尼于2012年12月在美国获得上市许可，但美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年10月11日发布了帕纳替尼的警告信息，指出与帕纳替尼相关的严重和致命血凝和严重血管狭窄的报告显著增加。

医务人员在使用帕纳替尼时应谨慎考虑每个病人的治疗益处是否大于风险。FDA要求帕纳替尼的生产企业ARIAD公司在2013年10月31日前主动暂停帕纳替尼的上市许可，并停止销售和使用。ARIAD同意了FDA的建议，并表示将在暂停治疗期间继续研究帕纳替尼的安全性。根据FDA的新建议，患者和医务人员应慎重使用帕纳替尼。

FDA在2013年11月5日发布了关于10月31日声明的后续消息，向目前正在服用帕纳替尼且治疗益处大于风险的患者和医务人员提供了帕纳替尼的使用指南和注意事项。

帕纳替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。某些形式的CML，即具有T315I突变的CML，对目前的治疗方法（如伊马替尼）具有抗药性。帕纳替尼对这些类型的肿瘤有效。

帕纳替尼的作用机制是什么？

帕纳替尼的主要靶点是BCR-ABL，这是一种异常酪氨酸激酶，是CML和Ph+ ALL的标志。CML 的特征是由于产生 BCR-ABL 蛋白的遗传异常，骨髓产生的白细胞过度且不受调节。在产生过多白细胞的慢性阶段之后，CML 通常会演变为更具侵袭性的阶段，例如加速或急变危象。Ph+ ALL是急性淋巴细胞白血病的一种亚型，携带产生BCR-ABL的Ph+染色体。它的病程比CML更具侵袭性，并且通常采用化学疗法和酪氨酸激酶抑制剂的组合治疗。因为这两种疾病都表达BCR-ABL蛋白，这将使它们可能对波纳替尼治疗敏感。在95%的CML患者中检测到 BCR-ABL。CML患者目前接受一线治疗尼罗替尼和/或达沙替尼，尽管22-33%的患者由于不良反应、治疗失败和其他原因在两年后停止治疗。

帕纳替尼适用于哪些病症？

根据几天前在年度ASH会议上报告的PACE II期试验结果，帕纳替尼于2012年12月14日获得美国FDA批准，用于耐药或不耐受CML和Ph+ ALL患者。由于批准是在FDA加速批准计划下，申请人需要进行额外的研究。

基于这些额外的研究，FDA于2016年完全批准并更新了标签，以包括慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病，没有其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的指征。还批准了T315I阳性慢性粒细胞白血病和T315I阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。

帕纳替尼有哪些副作用？

150名患者出现了心脏血管（21% 的患者）、外周血管（12%）和脑血管（9%）动脉闭塞。6%的患者出现了静脉血栓栓塞。最常见的全级别不良反应包括高血压（69%）、皮疹（63%）、腹痛（48%）、疲劳（47%）、头痛（43%）、动脉缺血（42%）、皮肤干燥（ 42%）、便秘（41%）、关节痛（32%）、恶心（28%）、发热（26%）、周围神经病变（24%）、肌痛（24%）、四肢疼痛（23%）、背部 疼痛（21%）和腹泻（20%）。 此外，还报告了可逆性后部脑病综合征的病例。

妥卡替尼(ARRY-380; ONT-380)是一种有效的选择性HER2抑制剂，其IC50值为8 nM。

一、妥卡替尼的生物活性详解：
1）体外活性
妥卡替尼通过选择性结合并抑制ErbB-2的磷酸化来阻止ErbB-2信号转导途径的激活，从而抑制表达ErbB-2的肿瘤细胞的生长和死亡。ONT-380（ARRY-380）是一种有效的、选择性的ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。ONT-380在纯化的HER2酶上具有纳摩尔级的活性，并且在基于细胞的测定中对HER2相对于EGFR具有约500倍的选择性。ONT-380（ARRY-380）通过选择性地抑制HER2受体酪氨酸激酶来阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达的细胞系中，ONT-380弱抑制磷酸化和增殖，表明ONT-380可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力[1]。

2）体内活性
在使用颅内肿瘤模型的临床前研究中，ONT-380治疗小鼠显示出与拉帕替尼或奈拉替尼相比的存活益处，当每种药物以最大耐受剂量给药时。在ARRY-380治疗组中，有75％的动物在第43天存活。ARRY-380及其活性代谢物能够显著减少脑中pErbB2的表达（减少80％）。ARRY-380表现出显著的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI; 50％/ 50 mg / kg / d时为50％，100 mg / kg / d时为96％），其中有较多的部分消退（从基线大小减少> 50％）的动物。ARRY-380（50mg / kg / d）与曲妥珠单抗组合显示98％的TGI，9/12只动物完全消退，两次部分消退。当剂量为100mg / kg / d的ARRY-380与曲妥珠单抗组合时，有100％的TGI，所有动物都有完全的反应[3]。

在体内，ARRY-380能够显著抑制多种HER2依赖性肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长。它在许多小鼠肿瘤模型中显示出优异的活性，包括乳腺（BT-474，MDA-MB-453），卵巢（SKOV-3）和胃（N87）癌模型。在BT-474模型中，ARRY-380显示出显著的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI; 50 mg / kg / d时为50％，100 mg / kg / d时为96％），并且有大量的部分消退（> 50％减少）从基线大小）[1]。

二、妥卡替尼的实验方法：
1）动物实验
小鼠：对于SKOV-3肿瘤研究，使用雌性裸鼠在侧腹皮下接种细胞。接受动物：ARRY-380的剂量范围高达200mg / kg / d，PO；和/或曲妥珠单抗，20 mg / kg，IP，Q3D或QW；和/或多西他赛10mg / kg，IV，Q3D；和/或贝伐珠单抗10mg / kg，IP，Q4D x3。定期测量肿瘤大小，监测动物亚组长达90天，以确定无肿瘤存活率[3]。

综上所述：妥卡替尼（ARRY-380; ONT-380）是一种有效的选择性HER2抑制剂（IC50：8 nM）。它的靶点活性为EGFR,4000nM；HER2/ErbB2,8nM；p95 HER2,7nM。

参考文献：
[1]. Moulder-Thompson S, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. pii: clincanres.1496.2016.
[2]. Abstract: In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 852. doi:1538-7445.AM2012-852
[3]. Abstracts: Thirty-Second Annual CTRC‐AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‐‐ Dec 10‐13, 2009; San Antonio, TX. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr5104. DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-5104