异丁酰乙酸乙酯是一种常用的医药合成中间体。它在制备阿伐他汀药物中间体等方面具有广泛的应用。本文将介绍两种制备异丁酰乙酸乙酯的方法。

方法1：醇镁法

在这种方法中，首先将镁屑、无水乙醇和四氯化碳加入烧瓶中，加热引发反应。然后，在搅拌下滴加丙二酸二乙酯和无水甲苯的混合液。继续反应直到镁屑完全消失。接下来，在0℃条件下滴加异丁酰氯和甲苯的混合液，继续在室温下搅拌反应。最后，通过萃取、洗涤和减压蒸馏等步骤，得到异丁酰乙酸乙酯。

方法2：氯化镁/三乙胺法

在这种方法中，首先将乙酸乙酯和丙二酸单乙酯钾加入烧瓶中，搅拌冷却后加入无水氯化镁和三乙胺。升温并在一定温度下搅拌反应。然后，在0℃条件下滴加异丁酰氯，继续反应。最后，通过萃取、洗涤和减压蒸馏等步骤，得到异丁酰乙酸乙酯。

主要参考资料

[1] CN200710068637.4(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法

[2] 异丁酰乙酸乙酯的合成

异丁酰乙酸乙酯是一种重要的化工原料和合成药物阿托伐他汀的中间体。它可以通过反应得到。

制备方法

在一个带有搅拌、温度计和滴液漏斗的烧瓶中，将α-乙酰基异丁酰乙酸乙酯溶解在乙醚中，然后在低温下滴入预先冷却的氨水。反应完成后，分离醚层并用乙醚萃取水相。将醚层与盐酸反应，再次分离醚层。最后，经过蒸馏得到异丁酰乙酸乙酯。

应用

一种新的制备阿伐他汀药物中间体的方法被公开。该方法通过一系列反应得到异丁酰乙酰苯胺，提高了反应总收率，降低了成本。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权]CN200310109256.8脂肪族β-酮酸酯的制备方法

[2]CN200710068637.4(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法

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中文名称 英文名称 分子量 分子式 cas. 异丁酰乙酸甲酯 methyl&nbsp;isobutyryl&nbsp;acetate 144.17 c7h12o3 42558-54-3 异丁酰乙酸乙酯 ethyl isobutyryl acetate 158.19 c8h14o3 7152-15-0 3-甲氧基氯苄 3-methoxybenzyl chloride 156.61 c8h9ocl 824-98-6 3-甲氧基苯甲醇 3-anise alcohol 138.16 c8h10o2 6971-51-3 3-甲氧基苯甲醛 3-methoxybenzaldehyde 136.15 c8h8o2 591-31-1 戊酰乙酸甲酯 methyl valerylacetate/ methyl 3-oxoheptanoate 158.19 c8h14o3 39815-78-6 丁酰乙酸甲酯 methyl butyryl acetate 144.17 c7h12o3 30414-54-1 丁酰乙酸乙酯 ethyl butyryl acetate 158.19 c8h14o3 3249-68-1 丙酰乙酸甲酯； 3-氧代戊酸甲酯 methyl 3-oxovalerate 130.14 c6h10o3 30414-53-0 丙酰乙酸乙酯 ethyl propionylacetate 144.17 c7h12o3 4949-44-4

乙酰乙酸乙酯是一种重要的有机合成原料，在医药上用于合成氨基吡啉、维生素B等，亦用于偶氮黄色染料的制备，还用于调合苹果香精及其他果香香精。乙酰乙酸乙酯还可用于栀子等化妆品香精，可赋予的酒果香或飘逸非花香的头香。在盥用水或水剂类中可给乙醇以圆熟感。广泛用于食用香精，可用于许多果香或酒香。

图1 乙酰乙酸乙酯。

乙酰乙酸乙酯的合成方法是什么？

图2 乙酰乙酸乙酯的合成路线[2]。

在室温（rt）下，在氮气下向乙酰乙酸乙酯（1.8 g；13.8 mmol）在15 mL无水THF中的溶液中加入NaH（0.33 g；13.8mmol）。将反应混合物搅拌30分钟，滴加2-溴苯乙酮（2.5g；12.6mmol）。在室温搅拌4小时后，用水（20mL）猝灭反应。用乙酸乙酯（30 mL x 2）萃取反应混合物。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液（20mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，在真空下干燥产物3，并将其用于下一步骤，而无需进一步纯化得到标题化合物乙酰乙酸乙酯。（3.12克；13.8毫摩尔，100%产率）。1H-NMR（CDCl3/400 MHz）：δ7.95（d，2H）；7.54（m，1H）；7.45（m，2H）；4.21（m，3H）；3.70（m，1H）；3.52（m，1H）；2.43（s，3H）；1.26（m，3H）。

乙酰乙酸乙酯有哪些应用领域？

乙酰乙酸乙酯是一种重要的有机合成原料，在农药生产上用于合成有机磷杀虫剂蝇毒磷的中间体α-氯代乙酰乙酸乙酯、嘧啶氧磷的中间体2-甲氧基-4-甲基-6-羟基嘧啶、二嗪磷的中间体2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶以及氨基甲酸酯杀虫剂抗蚜威，杀菌剂恶霉灵，除草剂味唑乙烟酸，杀鼠剂杀鼠醚、杀鼠灵等，也是杀菌剂新品种嘧菌环胺(cyprodinil)、氟嘧菌胺(difulmetorim)、呋吡菌胺(furammetpyr)及植物生长调节剂杀雄啉(cintofen)的中间体。

乙酰乙酸乙酯在有机合成中的应用极广。例如，可用于合成吡啶、吡咯、吡唑酮、嘧啶、嘌呤和环内酯等杂环化合物。还广泛用于药物合成，例如，乙酰乙酸乙酯与间苯二酚环合得到4-甲基-7-羟基香豆素，这是抗过敏药垢中间体。乙酰乙酸乙酯与氯苄缩合得到α-乙酰基苯丙酸乙酯，这是止咳药止咳酮的中间体。与苯甲酰氯缩合得到苯甲酰乙酸乙酯，这是中枢兴奋药山梗菜碱盐酸盐的中间体。乙酸乙酸乙酯与硫脲环合，即制得抗甲状腺药物甲硫氧嘧啶（是冠脉扩张剂潘生丁的中间体）。EAA结构的特殊性，决定了它既有酮的性质，又有烯醇的反应特征，化学性质非常活泼。它被广泛应用于医药、染料、农药等领域，也用于食品添加剂和香精香料中。

参考文献

[1] D.R. Latypova, A.G. Badamshin, A.N. Lobov, V.A. Dokichev, Reaction of ethyl acetoacetate with formaldehyde and primary amines, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 49(6) (2013) 843-848.

[2] Krizaj, David; Prestwich, Glenn D.; Barabas, Peter; Xu, Yong; Ryskamp, Daniel. Preparation of 5-phenylpyrrole-3-carboxamide derivates and indole carboxamide derivates with TRPV4 activity. World Intellectual Property Organization, WO2013169396 A1 2013-11-14 | Language: English, Database: CAplus.

异烟酸，即4-吡啶甲酸，是一种广泛应用的中间体，可用于生产一线抗结核药物和其他化学品。2-氯异烟酸叔丁酯是一种衍生物，具有多种应用领域。本文将介绍2-氯异烟酸叔丁酯的制备方法。

制备方法

合成吡啶甲酸有液相氧化和气相催化氧化两种方法。液相氧化法包括试剂氧化和催化氧化，但存在反应步骤多、原料利用率低、污染严重等问题。气相催化氧化法包括氨氧化水解法和直接催化氧化法。氨氧化水解法是目前工业上常用的方法，但需要两步合成，设备投资较大。直接催化氧化法是一种实验研究阶段的方法，但由于使用空气作为氧源，一步合成吡啶甲酸，具有绿色环保和降低生产成本的优势。

2-氯异烟酸叔丁酯的制备以2-氯异烟酸为起始物料，经过草酰氯反应制备2-氯异烟酰氯，然后与叔丁醇钾发生取代反应制得目标化合物2-氯异烟酸叔丁酯。具体的合成反应式请参考下图：

图1 2-氯异烟酸叔丁酯合成反应式

实验操作：

2-氯异烟酰氯的合成

将2-氯异烟酸和DMF加入干燥的二氯甲烷中，降温至0℃，在氮气保护下滴加草酰氯，滴加完毕后在0～5℃下搅拌反应1小时，然后加热至30℃回流2小时。通过减压蒸除溶剂和草酰氯，用甲苯带干至恒重，得到褐色固体2-氯异烟酰氯，可直接用于下一步反应。

2-氯异烟酸叔丁酯的合成

将上述所得的2-氯异烟酰氯加入无水四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾，控温0～10℃，稀释加完后，在常温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯稀释，滴加稀盐酸调至约pH 7。分液，有机层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到褐色液体2-氯异烟酸叔丁酯。

参考文献

[1] US6548514 B1

ansell 2-100复合膜高效防酸碱手套 【适用化学物质】：乙醛、丙酮、乙腈、丙烯腈、烯丙醇、醋酸戊酯、苯胺、苯甲醛、苯、1-溴丙烷、溴丙酸、乙酸丁酯、丁醇、本基溶纤剂、球蛋白素、二硫化碳、乙酸溶纤剂、氯气、氯苯、氯萘、环己醇、环己酮、双丙酮醇、二乙胺、二异丁基酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、酸二辛酯、二氧杂环已烷、环氧氯丙烷、溴化乙锭10％、乙酸乙酯、乙醇、二氯乙烷、乙二醇、环氧乙烷气、乙醚、乙二醇醚、甲醛、甲酸90％、糠醛、汽油、二氯一氟乙烷、六甲基二硅氮烷、己烷、hfe7100、hfe71de、氢溴酸、盐酸浓缩、氢氟酸48％、氟化氢、异丁醇、异辛烷、异丙醇、煤油、乳酸85％、d宁烯、1-甲氧基-2-酰氧基丙烷、甲醇、甲胺、甲基戊基甲酮、乙二醇一甲醚、二溴甲烷、丁酮mek、乙二醇甲醚、碘甲醚、甲基异丁基酮、乙丁稀酸甲脂、正-甲基-2-吡咯烷、甲基戊丁醚、矿油精条例66、吗啉、石脑油vm&p、硝酸10％、硝酸70％、硝基苯、硝基甲烷95.5％、硝基丙烷95.5％、四氯乙烯、苯酚、磷酸浓缩、聚丙烯酸甲酯乙二醇乙酰、丙醇、氧化丙烯、吡啶、斯凯得罗液压油、氢氧化钠50％、斯陶大溶剂、苯乙烯、硫酸95％、发烟硫酸120％、四氯乙烷、四氢呋喃thf、甲苯、甲苯二异氰酸盐、三烯丙胺、三氯乙烯tce、松节油、vertrel mca\ smt\xe\xf\xm、醋酸乙烯、氯乙烯、二甲苯，混合二甲苯、醋酸、氨气、氢氧化铵、三氯甲烷、二氯甲烷等 价格几十块钱

背景及概述^[1]

NOOPEPT是一种治疗肥胖、酒精依赖性退化或中毒性损伤等疾病的药物。

制备^[1]

步骤1、 N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法

将57.5kg L-脯氨酸投入反应釜，再投入250L2mol/l NaOH液，搅拌30分钟，温度控制在-10至-5℃度，然后双滴加苯乙酰氯66L和125L的4mol/l NaOH液，温度控制在-10至-5℃度，滴加完保温15分钟，结束后用300L乙酸乙酯萃取，分层，去除乙酸乙酯层，用2mol/L盐酸调PH=3，再用300L二氯甲烷萃取，分区水层，二氯甲烷层用20kg无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得油状物62kg，冷却后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其纯度为99.6%。

步骤2、N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯的制备方法

将步骤1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸233kg投入反应釜内，再加入430kg四氢呋喃搅拌，开始滴加139L三乙胺，然后滴加氯甲酸异丁酯134L，滴加温度保持在-10至-5℃，滴加完毕搅拌30分钟，继续滴加14kg甘氨酸乙酯和139L三乙胺和250L四氢呋喃的混合液。滴加完毕，保温30分钟。开始升温至常温保温1.5小时，然后过滤，将滤液减压蒸馏，加入二氯甲烷将残留物溶解，用5%NaHCO3液800kg分二次洗涤，分去水层，再用1mol/l盐酸洗涤，分层，用30kg无水Na2SO4干燥，过滤、减压蒸馏得油状物，冷却至20度，加入酒精200L结晶，搅拌3小时后，过滤、烘干的成品N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯166kg，纯度为99.6%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410028081.6 N-苯乙酰-L-脯氨酸和 N-[1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法

通过合成6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮并探讨其应用，期望为新型药物的研发提供有益信息。

背景：6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮，英文名称：4-Ethyl-5-fluoro-6-hydroxypyrimidine，CAS：137234-87-8，分子式：C6H7FN2O，外观与性状：白色或灰白色固体。6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮是一种嘧啶衍生物，用于制备生物活性化合物，如广谱三唑类抗真菌药物。

1. 合成：

以氟代乙酸乙酯为原料合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑。中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是:n(氟乙酸乙酯):n(丙酰氯)=1．10:1,回流反应4 h,收率32％;6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(EFPO)的合成条件是:n(FPEA):n(甲脒乙酸盐)=1:1．18,在0℃反应1 h,收率51．9％。具体步骤如下：

（1）氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成

在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。

（2）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成

在N2保护和室温下,向干燥的1 L三口瓶中加入25 g甲醇钠、150 mL甲醇,冰盐浴冷却至—5℃,滴加由39 g氟代丙酰基乙酸乙酯(2)、25g甲脒乙酸盐、500 mL甲醇配制成的溶液。滴毕,在0℃反应1h。升至室温并搅拌24 h后,加热升温至回流反应0.5 h,冷却至室温,加入30 g乙酸。浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解。过滤,浓缩滤液,柱层析,收集产物。将产物浓缩,加入少量异丙醚。过滤,干燥后得化合物(3)17.6 g,收率51.9%。

2. 应用：合成伏立康唑。

伏立康唑(Voriconazole),商品名Vfend,化学名称(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种新型的三唑类抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好,用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗。可通过6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮制备伏立康唑，具体方法如下：

在0℃，往甲醇钠的甲醇溶液中，加入α-氟丙酰基乙酸乙酯和甲脒乙酸盐的甲醇溶液，环合得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮,将其和三氯氧磷一起回流反应，氯化得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，将其溶于四氢呋喃，在-70℃下，滴加到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中，搅拌3h后，加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液，反应得3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，将其溶于乙醇，加入10%钯-碳和乙酸钠，加氢脱氯，再经拆分得伏立康唑。

参考文献：

[1] 倪生良,沈荣明,夏平,等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工,2006,23(4):33-36. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2006.04.011.

[2] 李磊. 一种伏立康唑的制备方法. 2015-07-01.