本文旨在探讨合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。

背景：啶磺草胺是美国陶氏益农公司开发的磺酰胺类内吸传导型、选择性冬小麦田苗后除草剂，具有杀草谱广、除草活性高、药效作用快等优点，广泛应用于世界各地。2-羟基-4-三氟甲基吡啶是合成啶磺草胺的关键中间体。

合成：

1. 方法一：

以5,5-二乙氧基-3-三氟甲基戊烯酸乙酯为原料，加入氨试剂一步环化实现了一锅法合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶，该方法具有安全环保、反应条件温和、后处理方便、产品收率和纯度较高等优点，易于啶磺草胺的工业化生产，应用前景广阔。具体步骤如下：

在1L压力釜中加入5，5-二乙氧基-3-三氟甲基戊烯酸乙酯(142g，0.5mol)，加入甲醇426g，降温至10℃，通入液氨(17g，1mol)，然后关闭压力釜阀门，加热至100℃，保持压力0.1MPa，反应结束后，脱除90％的溶剂，加入142g水，过滤、烘干得73.8g 2-羟基-4-三氟甲基吡啶，收率90.6％，纯度99.2％。

2. 方法二：

S1、以乙烯基乙醚为起始原料，通过三氟乙酰化，得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；S2、将S1中得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与氯乙腈环合，得2-羟基-4-三氟甲基吡啶。

3. 方法三：

以乙烯基正丁醚为起始原料合成4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮，然后将该化合物与三甲基膦酰基乙酸酯反应得到中间体5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体，中间体缩合成环得到化合物2-羟基-4-三氟甲基吡啶，具体步骤如下：

(1)4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮的合成

将70.1g乙烯基正丁醚(0.70mol)、55.40g吡啶(0.70mol)和100mL二氯甲烷加入到反应器中，搅拌降温到-10℃，然后开始滴加147.0g三氟乙酸酐(0.70mol)，滴加过程中控制反应温度在-10℃～0℃，滴加结束后升温到25℃反应2小时。

反应结束后，将反应液冷却到-10℃，过滤反应产生的固体，少量二氯甲烷洗涤，滤液用200mL水洗涤、分液，少量二氯甲烷萃取，合并后用无水硫酸钠干燥，随后减压回收溶剂得到138.0g淡黄色液体，收率95.2％。

(2)5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体的合成

在反应器中加入27.0g甲醇和23.7g三甲基膦酰基乙酸酯(0.13mol)，搅拌降温到-10℃，氮气保护下滴加25.2g甲醇钠/甲醇溶液(30％，0.14mol)，滴加过程中反应温度控制在-10℃～0℃，加完后搅拌5分钟，停止制冷，然后开始滴加反应(1)所得27.0g 4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(0.13mol)，加完后升温至25℃，反应4h。

反应结束后，减压回收溶剂甲醇，随后加入200mL水溶解，300mL石油醚萃取、分液，无水硫酸钠干燥后减压回收石油醚，得到34.8g红色液体产物，收率94.0％。

(3)2?羟基?4?三氟甲基吡啶的合成

将反应(2)所得20.00g 5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体混合物(0.063mol)、22.00g醋酸铵(0.29mol)和20mL甲酰胺加入到反应器中，氮气保护下，升温到160℃反应8h。

反应结束后，降温到60℃，向反应体系加入20mL水和20mL饱和氯化钠溶液，搅拌一段时间后有固体析出，随后反应体系在-10℃冷却，过滤、真空干燥后得到8.45g淡黄色固体产物，收率74.0％。

[1]李立斌,李耀锋,张艳波,等. 2-羟基-3-氟-4-三氟甲基吡啶的合成工艺改进[J]. 山东化工,2022,51(5):11-13. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2022.05.003.

[2] 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司,苏州大学. 一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法:CN202310198178.0[P]. 2023-07-14.

[3] 湖南阿斯迪康药业有限公司. 一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法:CN202211077430.4[P]. 2022-11-25.

[4] 常州沃腾化工科技有限公司. 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法:CN202211017938.5[P]. 2022-11-04.

N-苄基-4-哌啶酮是一种具有重要生物活性的化合物，其合成方法备受化学研究者的关注。随着药物开发和有机化学的不断发展，了解其合成路径和多样化应用对于推动相关领域的创新具有重要意义。

简介：

哌啶是一种重要的六元氮杂环化合物，许多天然产物中都含有哌啶的结构单元。哌啶衍生化合物在医药领域具有重要的研究价值，它广泛应用于镇痛、消炎、抗组胺、抗心率失常、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成，在药物分子中引入哌啶结构单元已成为药物研发的重要手段之一。

N-苄基-4-哌啶酮，分子式为C12H15NO。N-苄基-4-哌啶酮是很多药物的中间体，广泛用于镇痛、抗病毒、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成。

1. N-苄基-4-哌啶酮的合成

1.1 方法一

叶红等人以苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料，对于Michael加成、Dieckmann缩合采用微波辐射的方法，分别对不同的微波辐射时间、微波功率、微波温度进行了试验，最佳的Michael加成条件是:微波功率设定为110～120 W，微波反应温度设定为50～55℃时，微波辐射80 min，最佳的Dieckmann缩合条件是:在微波功率设定为90～100 W，微波反应温度设定为70～75℃时，微波辐射20 min，经加热水解脱羧合成N-苄基-4-哌啶酮。

1.2 方法二

赵爱明等人报道了一种N-苄基-4-哌啶酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）在反应釜中投入苄胺和醇类有机溶剂，滴加丙烯酸酯，丙烯酸酯与苄胺的摩尔比为2.6～5，滴加完毕后先搅拌反应，通常搅拌1小时，然后再升温至50℃～60℃保温反应，通常保温反应9～24小时。丙烯酸酯相对过量，其目的在于相应降低单酯化合物的量，减少副产，提高产品的纯度。反应结束后蒸馏回收过量的丙烯酸酯及醇类有机溶剂，常压或减压蒸馏；优选为常压，提高物料的回收率。

（2）加入缩合反应有机溶剂，分批加入有机碱，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，升温至50～85℃保温反应，通常保温反应9～16小时，优选80℃反应12小时，保温过程中蒸出低沸点物质以维持保温温度。

（3）第二步骤反应结束后冷却加酸中和，然后加入催化剂60～85℃保温反应，通常保温反应1～5小时，所述的催化剂选自氯化锂、氯化钙中的一种，催化剂与苄胺的摩尔比为0.05～0.5。

（4）第三步骤反应结结束后冷却，加无机碱调节pH至8～9，静置分去水层，釜内有机层蒸馏回收缩合反应有机溶剂、减压蒸馏收集馏分即N-苄基-4哌啶酮。

2. N 苄基-4-哌啶酮有何用途？

2.1 合成药物

N-苄基-4-哌啶酮的苄基可以氢解离去，并能够通过烷基化、酰基化等反应结合不同的基团，同时其4位上的羰基也是重要的反应位点、具有较高活性，在一定条件下易转变为羟基、卤代基、胺基、腈基、羧基、酯基、甲醛基等活性基团，是合成哌啶类药物的重要中间体。例如：

（1）合成多奈哌齐

N-苄基-4-哌啶酮是多奈哌齐的关键中间体。多奈哌齐属于六氢吡啶类氧化物，是第二代特异性的可逆中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，对外周AChE的影响较小。其主要作用机制是通过抑制AChE的活性，减缓突触间隙中乙酰胆碱（ACh）的降解，从而增加ACh的浓度，进而改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。

（2）合成阿芬太尼和舒芬太尼

N-苄基-4-哌啶酮是用于合成芬太尼的起始原料。 石予白等人通过N-苄基-4-哌啶酮、苯胺和三甲基氰基硅烷反应制得1-苄基-4-苯胺基-4-氰基哌啶，依次经浓硫酸和氢氧化钾水解、乙酯化、还原及甲基化成醚得1-苄基-4-苯胺基-4-甲氧基甲基哌啶，再经丙酰化、还原脱苄等反应得到阿芬太尼和舒芬太尼的中间体N-(4-甲氧基甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺盐酸盐，总收率约25％(以1-苄基-4-哌啶酮计)。

（3）合成戊氟利多

N-苄基-4-哌啶酮可用于合成戊氟利多，戊氟利多是一种用于治疗精神分裂症和分裂情感障碍的长效抗精神病药物。

2.2 有机合成

在有机合成的研究中，N-苄基哌啶酮因其多样的反应特性，成为合成复杂有机分子的关键试剂。例如：

（1）孙居锋等人以N-苄基-4-哌啶酮、苯甲醛衍生物为原料，通过羟醛缩合反应，以干燥的HCl气体为催化剂，20℃反应7～8 h，用TCL检测反应进程，最后经重结晶得到目标化合物。结果合成了5种N-苄基-3，5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮衍生物，收率达到49%以上。所得化合物对几种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，是一类新颖的、具有多药耐药逆转活性的细胞毒剂。

（2）刘展鹏等人以间溴三氟甲基苯、N-苄基-4-哌啶酮为原料，经格氏反应、催化脱苄等步骤合成了医药中间体4-(3-三氟甲基)苯基-4-哌啶醇.总收率达87.9%，纯度达99.0%。

（3）程德军等人以5-溴水杨醛、4-氯苄氯为原料，通过消去、还原及溴化合成了4-溴-2-溴甲基-1-((4-氯苄基)氧)苯(中间体3)，以1-苄基-4-哌啶酮合成了N-烯丙基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺，通过中间体合成了一种有望用作CCR5拮抗剂的新的非肽类小分子化合物N-烯丙基-N-(1-(5-溴-2-(对氯苄基氧基)苄基)-4-哌啶基)苯甲酰胺。

参考：
[1] 程德军,黄斌,李明田. N-烯丙基-N-(1-(5-溴-2-(对氯苄基氧基)苄基)-4-哌啶基)苯甲酰胺的合成及表征[J]. 安徽师范大学学报（自然科学版）,2014,37(6):559-563. DOI:10.3969/j.issn.1001-2443.2014.06.011.

[2] 刘展鹏,林原斌. 4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇的合成[J]. 精细石油化工,2002(2):26-28. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2002.02.009.

[3] 叶红,李春亚. 微波合成N-苄基-4-哌啶酮的研究[J]. 化学世界,2011,52(12):734-736,739. DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2011.12.010.

[4] 南通华祥医药科技有限公司. 一种N-苄基-4-哌啶酮的制备方法:CN202310848758.X[P]. 2023-10-24.

[5] 石予白,张玉琳,马少华. N-(4-甲氧基甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺盐酸盐的合成[J]. 中国医药工业杂志,2013,44(11):1091-1093.

[6]孙居锋,李珂珂,张树平.N-苄基-3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮衍生物的合成及其细胞毒性初步研究[J].中国药学杂志,2012,47(19):1588-1591.

[7]Chavakula R, Mutyala N R, Chennupati S R. Industrially Viable Preparation of N-Benzyl-4-formylpiperidine, a Key Intermediate of Donepezil[J]. Organic Preparations and Procedures International, 2013, 45(2): 168-170.

[8]https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%9A%E5%A5%88%E5%93%8C%E9%BD%90

N-乙酰-L-脯氨酸是一种氨基酸衍生物，具有乙酰基团的脯氨酸。它在生物化学研究和药物开发中发挥着重要作用，尤其是在调节蛋白质功能和代谢途径方面。

简介：什么是 N-乙酰-L-脯氨酸？

N-乙酰-L-脯氨酸（N-Acetyl-L-proline），为重要的精细有机化工中间体，广泛应用于医药、农药、化学工业等领域。

N-乙酰-L-脯氨酸是血管紧张素转换酶（ACE）底物中COOH末端二肽的类似物，主要用于研究和探测ACE的活性位点。此外，N-乙酰-L-脯氨酸还可用于识别和区分N-酰基氨基酸酰胺水解酶及氨基酰化酶。在科学研究中，N-乙酰-L-脯氨酸被用来探讨脯氨酸的物理化学性质，并用于研究ACE与其底物和抑制剂的结合特性。这使得它在氨基酰化酶特异性和底物识别的研究中发挥了重要作用。

性质

（1）中文名称：N-乙酰－L-脯氨酸

（2）英文名称：N-Acetyl-L-proline

（3）CAS号：68-95-1

（4）分子式：C7H11NO3

（5）mw：157.18

（6）性状：白色针状结晶

（7）密度：1.274 g/cm3

（8）沸点：366.2℃ at 760 mmHg

（9）熔点：115-117 ℃

（10）溶解度氯仿（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）

（11）闪点：175.3℃

（12）比旋光度-86 ° (c=1 EtOH)

（13）储存条件：2-8℃

N-乙酰-L-脯氨酸溶解度研究

Jingxuan Qiu等人采用静态重量法测定了 N-乙酰-l-脯氨酸在 16 种纯溶剂（水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、丙酮、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯和 1,4-二恶烷）中 283.15–323.15 K 温度范围内的摩尔分数溶解度数据。通过粉末 X 射线衍射试验研究了 N-乙酰-l-脯氨酸的多晶型，图谱表明在所研究的固液平衡体系中存在两种多晶型。温度升高对 N-乙酰-l-脯氨酸在所有溶剂中的溶解度都有积极影响，在乙腈中观察到最大的增幅，增加了 16 倍。发现溶解度行为受五个因素影响，包括极性、氢键、溶剂-溶剂相互作用、分子结构和粘度。

N-乙酰-L-脯氨酸 NMR研究

（1）质谱(电子电离):

（2）生物物理化学实验室的学生使用 1H NMR 评估 N-乙酰-L-脯氨酸顺反异构体的平衡常数。四种溶剂体系（45:55 d6-苯-CDCl3、d6-丙酮、pH < 2 的 D2O 和 pH > 7 的 D2O）展示了溶剂极性和水相 pH 的影响。

（3）对乙酰-L-脯氨酸进行了 NMR 和 CD 研究。研究发现，N-乙酰-L-脯氨酸即使在室温下也存在两种关于酰胺键的旋转异构体，即 S-反式和 S-顺式构象异构体，并且前者的数量大于后者，但新戊酰-L-脯氨酸除外，后者仅由 S-反式构象异构体组成。两种异构体的 N-酰基-L-脯氨酸显示出不同的 CD 峰，其符号相反，与酰胺基团的 n→π* 跃迁有关。

N-乙酰-L-脯氨酸 MSDS重要信息

4.1 急救措施

（1）一般建议

咨询医生。向主治医生出示安全数据表。

（2）如果吸入

如果吸入，将人员移至新鲜空气中。如果停止呼吸，进行人工呼吸。咨询医生。

（3）如果皮肤接触

用肥皂和大量水清洗。咨询医生。

（4）如果眼睛接触

用大量水彻底冲洗至少 15 分钟并咨询医生。

（5）如果吞咽

切勿让失去意识的人口服任何东西。用水漱口。咨询医生。

4.2 处理和储存

（1）安全处理预防措施

避免接触皮肤和眼睛。避免形成粉尘和气溶胶。避免接触 - 使用前获取特殊说明。在形成粉尘的地方提供适当的排气通风。

（2）安全储存条件，包括任何不相容性

储存在阴凉的地方。将容器密封，放在干燥通风良好的地方。

4.3 个人保护措施，如个人防护设备 (PPE)

（1）眼/脸保护

符合 EN166 的带侧护罩的安全眼镜。使用经相关政府标准（如 NIOSH（美国）或 EN 166（欧盟））测试和批准的眼部保护设备。

（2）皮肤保护

穿着防渗透的衣服。必须根据特定工作场所危险物质的浓度和数量选择防护设备的类型。戴手套处理。使用前必须检查手套。使用适当的手套脱下技术（不接触手套的外表面）以避免皮肤接触本产品。使用后，根据适用法律和良好的实验室规范处理受污染的手套。洗手并擦干双手。所选的防护手套必须满足欧盟指令 89/686/EEC 及其衍生标准 EN 374 的规范。

（3）呼吸保护

处理大量物质时佩戴防尘面罩。

5. 建议

N-乙酰-L-脯氨酸作为一种重要的精细化工中间体，在医药、农药及化学工业中具有广泛的应用。它不仅在研究血管紧张素转换酶（ACE）及其底物和抑制剂的结合特性方面发挥了关键作用，还对识别和区分各种氨基酰化酶具有重要意义。如果您对N-乙酰-L-脯氨酸的应用或采购感兴趣，建议您访问Guidechem网站，了解更多相关信息并寻找合适的供应商。

参考：

[1]https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ed079p372

[2]https://link.springer.com/article/10.1007/s11094-010-0456-z

[3]Hisao Nishihara, Koji Nishihara, Tamio Uefuji, Naokazu Sakota, Conformation and Circular Dichroism of Several N-Acyl-l-prolines, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 48, Issue 2, February 1975, Pages 553–555, https://doi.org/10.1246/bcsj.48.553

[4]https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jced.1c00032

[5]https://baike.baidu.com/item/N-%E4%B9%99%E9%85%B0-L-%E8%84%AF%E6%B0%A8%E9%85%B8

[6]https://www.guidechem.com/msds/68-95-1.html

[7]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/N-Acetyl-L-proline