介绍

氯贝特，又名氯贝丁酯，是一种有机化合物，化学式为C12H15ClO3，外观为无色至黄色透明油状液体，主要用作降血脂的药物。

图一 氯贝特

应用

氯贝特是一种早期的贝特类调脂药，被广泛应用于高血脂的治疗，能降低甘油三酯和总胆固醇，预防动脉粥样硬化。

不良反应

氯贝特可能导致胆结石发病率增高，已被淘汰出临床治疗。

机理

氯贝特通过增强脂蛋白脂酶活性、减少肝脏中脂蛋白合成、改变脂蛋白组成来降低血脂。

合成

氯贝特的合成方法包括将苯酚、丙酮、氢氧化钠等原料反应制得。

图二 氯贝特的合成

参考文献

[1]蔡忠凤,李凯,贾雪莉. 氯贝丁酯与谷维素治疗高脂血症116例疗效观察 [J]. 临床合理用药杂志, 2009, 2 (16): 37.

[2]李荻,孙丽红,孙婕等. 氯贝丁酯影响肝线粒体功能而致肝损伤的观察 [J]. 山东大学学报(医学版), 2008, 46 (12): 1192-1196.

[3]张淑坤,姜玲玲,王素玲等. 氯贝丁酯抑制大鼠海马神经元HMG还原酶表达和胆固醇外流 [J]. 基础医学与临床, 2008, (03): 280-281.

[4]王广洪. 氯贝丁酯的合成工艺研究 [J]. 齐鲁药事, 2006, (05): 298-299.

随着年龄的增长，人体健康状况开始下滑，老年人群体中普遍出现各种疾病，我们称之为老人病，其中最常见的是"三高"问题。然而近年来，随着生活水平的提高，一些年轻人也面临着三高问题，部分原因是不良饮食习惯和超重。为了治疗这类疾病，临床上研制了多种药物，其中苯扎贝特效果较好。

苯扎贝特的适应症与氯贝丁酯相似，主要用于治疗高脂蛋白血症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型。

苯扎贝特通过抑制HCG辅酶A还原酶，活化肝脏蛋白脂肪酶，加速VLDL的分解代谢，降低三酰甘油含量。它还能增加Ⅱ型高脂蛋白血症患者的LDL受体数量和活性，降低LDL胆固醇和总胆固醇，同时降低Lp(a)水平。此外，苯扎贝特还能增加apiaⅠ和apiaⅡ，提高HDL胆固醇水平。它还具有抑制血小板聚集、增强抗凝血药物作用、降低血浆纤维蛋白原和血浆黏度、增强纤溶活性的作用。此外，它还能降低空腹血糖(约10%)，其调节血脂的能力比氯贝特更强。

因此，苯扎贝特在治疗高血脂疾病方面具有良好的疗效。然而，和其他药物一样，它对于三高疾病的治疗更多是一种抑制作用，患者需要长期服用才能达到效果。此外，一些年轻患者可能认为自己年轻，不需要服用这些药物，这是一种错误的观念。近年来，已经发生了许多关于年轻高血压患者血管爆裂等事故，因此我们绝不能忽视疾病的存在。

介绍

贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。环丙贝特口服吸收快而完全，服药后1～2h内即可检测到血浆中药物浓度，与血浆蛋白结合率高。贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。环丙贝特有降血脂作用，通过改善胆固醇的分布，可减少CH和LDL在血管壁的沉积。

图一 环丙贝特

合成

环丙贝特的合成分为三步，第一步合成对羟基苯乙烯，第二步合成2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸，第三步合成环丙贝特。

(1)对羟基苯乙烯(II)的合成

将50g对羟基苯甲醛(I)溶于250mL甲苯中，加入85g丙二酸与41.5mL二乙胺,150℃下加热回流，分水器分水。反应2hr后，将油状产物分出，再加入250ml DMF，继续升温至150℃，反应2hr，反应液冷却，冰浴条件下用1mol/L稀盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得粗产品对羟基苯乙烯(II)油状物46.0g，收率94.6％。

(2)2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)的合成

将10g对羟基苯乙烯(II)溶于70mL丙酮中，加入9.9gNaOH、2.6g四正丁基溴化铵，40℃下加热使其稳定回流；将29.8g氯仿溶于约100mL丙酮中，逐滴缓慢加入到反应液中，滴加过程持续1hr。向反应液中加入100mL二氯甲烷和200mL水萃取，水相用1mol/L稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，正己烷重结晶，得2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)白色固体15.7g，收率91.6％。

(3)环丙贝特(IV)的合成

在0℃下将5g 2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)溶于40mLDCM+4mLTHF中，加入0.57g镁粉、3.67gCCl4、0.45gTiCl4，0℃恒温以120r/min的速度搅拌反应2hr后，将反应液倒入100mL饱和Na2SO4溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和NaCl溶液洗涤，活性炭脱色，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，正己烷重结晶，得环丙贝特(IV)白色固体6.65g，收率94.8％。

三步反应总收率为82.1％，粗产品可通过活性炭脱色、正己烷重结晶的方法进行纯化，所得环丙贝特白色晶体的HPLC纯度达98.6％。

图二 环丙贝特的合成

参考文献

[1]苏贤斌,范佳辉,李裴竹,等. 一种降血脂药物环丙贝特的合成方法[P]. 江苏省：CN201710148627.5,2023-04-28.

非诺贝特酸是一种与他汀类药物联合用药的非诺贝酸类药品。它具有化学名称2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸，分子式为C₁₇H₁₅ClO₄，分子量为318.75。非诺贝特酸呈白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，不溶于水。它可作为非诺贝特中间体，也是一种新的降血脂药物。

非诺贝特酸的作用机制是什么？

心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，而生活方式的改变和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加仍然是心血管疾病的重要危险因素。尽管他汀类药物已被证实可以有效降低LDL-C并减少心血管疾病的发病率，但仍无法满足临床治疗需求。非诺贝特酸是一种最新的药物，具有明显的降脂和非降脂作用。它不仅可以克服传统贝特类药物的缺陷，还可以根据药代动力学的性质单独使用或与他汀类药物联合使用，是目前最合理有效的贝特类药物。

非诺贝特酸的作用机制主要包括：

①抑制HMGCoA还原酶，减少细胞内胆固醇的合成。

②增加肝细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的数量，促进LDL从血液中转移到肝细胞内，从而加速血液中胆固醇的清除，并改善葡萄糖耐量。

③增加脂蛋白脂酶的活性，促进极低密度脂蛋白（VLDL）的分解，从而降低血液中甘油三酯的浓度。此外，非诺贝特酸还通过抑制胆固醇的酯化、减少血小板的聚集和抑制血小板源生长因子等作用，可以预防或延缓动脉粥样硬化的进程。

非诺贝特酸是一种第3代纤维酸类降脂药，作为氯贝丁酯类降血脂药，它具有良好的作用效果和较小的毒副作用。非诺贝特酸与血浆蛋白结合牢固，大部分以结合形式通过尿液排出。在肾功能正常的情况下，它不会在体内积累。非诺贝特酸片可以同时控制饮食，降低血脂疾病患者的甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL），提高高密度脂蛋白（HDL）水平。

非诺贝特酸的合成方法有哪些？

TEBA法

在高浓度碱溶液中，将4-氯-4'-羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA投入反应体系，控制温度在40度以下滴加氯仿，滴加完毕后回流反应12小时。经液相检测合格后，进行高温过滤得到盐，然后蒸发丙酮并加水，用萃取剂进行两次萃取，去除未反应的原料。萃取剂可以循环使用两次，然后进行集中处理。通过回流脱色，调酸，最终得到非诺贝特酸固体。这种方法工艺简单，生产周期短，收率比相关文献中的方法高，成本低且环境污染小。

路易斯酸催化法

以4-氯苯甲酰氯和苯甲醚为起始原料，在路易斯酸的催化下发生傅克反应，制得非诺贝特的关键中间体4-羟基-4'-氯二苯甲酮。然后，在氢氧化钠的催化下，与α-溴代异丁酸进行威廉姆逊醚合反应，得到非诺贝特酸。最后，通过与异丁醇进行酯化反应，得到目标产物非诺贝特。该工艺操作简单，反应条件温和，原料便宜易得，便于工业化生产。

参考文献

[1]严晓伟,陈连凤,江恬.阿托伐他汀钙和非诺贝特酸对2型糖尿病患者泡沫细胞胆固醇外流的影响[J].中华老年心脑血管病杂志, 2006, 8(5):4.

[2]牛津津.非诺贝特酸单一用药和与他汀类联合用药在控制高脂血症方面的研究进展[J].心血管病学进展, 2012, 33(2):5.

[3]张更真,张国庆.一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法.CN201910849737.3[2023-07-05].

[4]徐伟,吴成豪,张勤,等.非诺贝特的合成方法研究[J].  2013.

苯扎贝特胶囊的主要成分是苯扎贝特，化学名称为[对-4-氯苯甲酰-β-氨乙基苯氧]异丁酸。这种胶囊剂的内容物是白色颗粒或粉末。它被用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症和混合型高脂血症。

苯扎贝特胶囊的功效和作用是什么？

苯扎贝特胶囊用于治疗血脂过高，特别适用于那些经过改变膳食、增加体力活动或减轻体重等治疗无效的患者。它还可以用于治疗并发糖尿病、痛风等疾病的严重继发性高甘油三酯血症患者。此外，苯扎贝特还具有减少血小板凝聚和减少血液粘性的作用。

苯扎贝特胶囊的用法是什么？

为了减轻苯扎贝特胶囊对胃肠道的刺激，可以在餐后服药，将药片和少量水一起整片吞服。对于胃部敏感的患者，可以采用逐渐增加剂量的服药方法。

如果漏服了一次药，应尽快补服，除非已经接近下一次服药时间，否则不需要补服，并且应恢复常规服药规律，下次剂量不要加倍。

苯扎贝特胶囊的副作用有哪些？

常见的副作用包括食欲不振、恶心、呕吐、胃部不适、头痛、眩晕、失眠、性功能减退，偶尔还会出现皮肤瘙痒、皮疹和荨麻疹。

如果感到头晕，可以稍坐或躺一会，缓慢起身，上下楼梯时要小心。对于任何持续性或特别困扰的副作用，一定要告诉医生，特别是脱发、骨骼肌痉挛、触痛僵硬和乏力等。

苯扎贝特胶囊的不良反应有哪些？

最常见的不良反应是胃肠道不适，如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感和胃部不适等。其他较少见的不良反应包括头痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳萎、贫血和白细胞计数减少等。

偶尔会出现胆石症或肌炎（肌痛、乏力）。苯扎贝特属于氯贝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸激酶升高。发生横纹肌溶解的症状包括肌痛、血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿，且可能导致肾衰，但这种情况比较罕见。患有肾病综合征及其他肾损害导致血白蛋白减少的患者或甲状腺机能亢进的患者，发生肌病的危险性增加。

偶尔会出现血氨基转移酶增高。

虽然苯扎贝特胶囊有多种副作用，但常见的副作用并不会给人们带来太多困扰。因此，苯扎贝特胶囊仍然是一种相对安全的药物。如果您真的很担心副作用问题，可以与主治医生沟通，让他从专业的角度为您解析有关副作用的信息。

苯扎贝特胶囊与其他药物的相互作用有哪些？

苯扎贝特胶囊能增强香豆素类抗凝血药的疗效，如果需要同时使用，应减少抗凝血药物的剂量。

苯扎贝特胶囊能增强磺酰脲类药物和胰岛素的作用。

苯扎贝特胶囊与考来烯胺合用时，会减少苯扎贝特的吸收，从而减弱其作用。如果必须同时使用这两种药物，应在服用苯扎贝特之前至少2小时服用考来烯胺。

苯扎贝特胶囊应避免与辛伐他汀合用，否则会增加患肌病的危险。

在服用苯扎贝特胶囊之前，一定要告诉医生您目前的服药情况，尤其是上述提到的药物。

使用苯扎贝特胶囊需要注意什么？

一定要告诉医生您曾经对哪种药物产生过异常反应或过敏反应，特别是对苯扎贝特。

在服药前应告诉医生您是否现在或曾经患有糖尿病、胆结石、肾病和肝病。

要告诉医生您是否已经怀孕或正在哺乳。

在服药期间应定期进行常规体检、血象及肝功能检查。

环丙贝特是一种苯氧乙酸类降血脂药，可用于治疗高脂蛋白血症。本文介绍了一种制备环丙贝特中间体的方法。

制备过程

首先，在250ml四口烧瓶中加入苯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷和TEBA(苄基三乙基氯化铵)。然后，将温度升至回流，并滴加碱液进行反应。反应结束后，冷却并加入水，搅拌分层后提取有机层。最后，经过干燥和蒸馏，得到无色液体。

该方法的收率为88.6％，HPLC纯度为99.2％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510167078.7 环丙贝特中间体的合成方法及中间体

药物的副作用是其本身所具备的一种属性，多数药物都难以清除，只能够在研制过程中尽量控制其发生的概率。通常药物的副作用分为两类，常见的和罕见的，前者影响不大，后者严重可能致死。对于一些特殊的药物，特别是处方药，在用药前甚至要签署一些保证及免责书。

苯扎贝特片是一种常见的药物，具有较好的疗效。苯扎贝特片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，临床主要用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。

苯扎贝特片的不良反应主要表现在以下三个方面：

1、最常见的不良反应为胃肠道不适，如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃部不适等，其它较少见的不良反应还有头痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳萎、贫血及白细胞计数减少等。

2、偶有胆石症或肌炎（肌痛、乏力）。本品属氯贝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸激酶升高。发生横纹肌溶解，主要表现为肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿，并可导致肾衰，但较罕见。在患有肾病综合征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者或甲状腺机能亢进的患者，发生肌病的危险性增加。

3、偶有血氨基转移酶增高。

总的来说，常见的不良反应多和胃肠道反应有关，其造成的影响可控，所以，在治疗的时候，不用过于恐慌，只需要按照医嘱用药即可。

利贝特（C20H21Cl2NO4）是一种苯氧乙酸类降血脂药，分子量为410.29100，密度为1.33g/cm3，沸点为538°C at 760mmHg。它与安妥明具有相似的作用，但其降胆固醇的效果更显著。这可能与利贝特能够促进胆固醇的氧化和胆酸的排泄有关。此外，利贝特还能明显降低β-脂蛋白的水平。

药物用法和注意事项

成人每日口服25mg，分3次服用。

不良反应、禁忌和药物相互作用

利贝特可能导致转氨酶暂时性升高，停药后会恢复正常。偶尔会出现胃肠不适。肝功能和肾功能不全的患者应慎用。

制剂规格

利贝特制剂规格为降脂呢暖、降脂新片剂，每片含12.5mg。

利贝特的制备方法

1) 4-羟基-1-[2-（对氯苯氧基）乙基]-哌啶

将4-羟基哌啶（30.45g，0.3摩尔）和无水碳酸钾（20.6g，0.15摩尔）混合物在水浴中回流加热至回流状态。然后加入碘化钾（5克）和甲醇（300毫升），接着加入2-（对氯苯氧基）-乙基溴化物（35克，0.15摩尔）在甲醇（100毫升）中的溶液。将混合物回流煮沸64小时，然后过滤并蒸发溶剂。将得到的固体残渣中加入石油醚（100ml），过滤混合物，将分离的固体悬浮在蒸馏水（700ml）中。过滤悬浮液，将固相溶于氯仿（400ml）中，用硫酸镁干燥，然后蒸发。最后，用己烷（250ml）和乙酸乙酯（80ml）重结晶残渣，通过硅藻土过滤，得到目标化合物。

2) 1-[2-（对氯苯氧基）乙基]-哌啶基-（4-（对氯苯氧基）-乙酸酯

将三乙胺（5g，0.044mol）加入400ml无水甲苯中的步骤1）化合物（11.2g，0.0438mol）中。在室温下搅拌混合物，然后滴加双（对氯苯氧基）乙酰氯（19g，0.057摩尔）在50ml甲苯中的溶液。在室温下搅拌反应混合物17小时，过滤并用冷的碳酸氢钠水溶液（100ml）萃取滤液三次。每次用100ml水洗涤有机相3次以上，然后蒸发至干燥。

主要参考资料

[1] 常用新药精汇手册

[2] FR1526389

对羟基苯甲醛是一种无色结晶性粉末，具有较高的溶解性。它可以溶于乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯和苯等溶剂，稍溶于水。对羟基苯甲醛常用于医药领域，用于合成苯扎贝特、杜娟素等药物。

对羟基苯甲醛的制备方法有两种：一种是用苯酚与氯仿、三氯乙醛或氢氰酸一氯化氢反应；另一种是用对氨基甲醛重氮化，然后水解得到对羟基苯甲醛。

3,5-二氯-4-羟基苯甲醛是一种白色微针状固体，具有较高的熔点。它在农业领域常用于合成羟敌草腈，是一种良好的选择性除草剂。在医药领域，它可以用于合成防治败血症的原料，以及抗病毒剂和合成杀菌剂的原料等。

3,5-二氯-4-羟基苯甲醛的制备方法是通过对羟基苯甲醛进行氯化反应得到，收率为90%～92%。

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