洛那法尼是一种具有抗肿瘤特性的合成化合物，被广泛用于癌症治疗。该药物被证明可以降低中风和短暂性脑缺血发作的发生率，并减少服用时的头痛频率。洛那法尼的英文名称为Lonafarnib，化学式为C27H31Br2ClN4O2，分子量为638.822。美国FDA已批准Eiger生物制药公司的洛那法尼胶囊用于治疗Hutchinson-Gilford早老综合征和其他某些早老样核纤层蛋白病。洛那法尼是一种口服法尼基转移酶抑制剂，可以减少早老素或早老素样蛋白在细胞中的积聚。然而，洛那法尼也有一些常见的副作用，包括恶心、呕吐、腹泻、感染、食欲下降和疲劳。同时，禁止与某些药物同时使用。
洛那法尼的制备方法如下：
首先，在酸性条件下，将1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸和取代苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶进行亲电取代反应。然后，通过酸性脱Boc保护基和尿素反应，得到洛那法尼。具体的合成反应式请参考下图：
图1 洛那法尼的合成反应式
在常温条件下，将1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸、取代苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶、AuBr3、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和乙腈加入微量反应器中，搅拌并用薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应完成后，通过旋蒸去除溶剂，然后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚)提纯，最后在室温下进行真空干燥，得到纯品洛那法尼。
[1] Journal of Organic Chemistry, , vol. 68, # 12 p. 4984 - 4987
洛那法尼是一种具有抑制作用的法尼基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂，对H-ras，K-ras和N-ras具有作用，其IC50分别为1.9nM，5.2nM和2.8nM。
洛那法尼适用于治疗患有早年衰老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的患者，病程需超过12个月。
洛那法尼属于法尼基转移酶抑制剂(FTIs)，可以阻断早衰蛋白的法尼基化过程。
使用洛那法尼可能引起呕吐、腹泻、感染、恶心、食欲不振、疲劳、上呼吸道感染、腹部疼痛、肌肉骨骼疼痛、电解质异常、体质量减轻、头痛、骨髓抑制、AST升高、血液碳酸氢盐降低、咳嗽、高血压和ALT升高等不良反应。
洛那法尼的合成路线包括以下步骤：首先，在苯并环庚并吡啶(I)的10位引入溴原子，然后通过硝化(I)得到硝基化合物(II)和(III)的混合物，再用硅胶色谱法分离出主要的9-硝基异构体(III)。接着，在回流的乙醇水溶液中，用铁屑和还原(III)的硝基得到胺(IV)，并在10位进行溴化。随后，使用重氮化法将溴化苯胺(VI)脱氨基，再用次磷酸还原生成的重氮盐得到三卤化合物(VI)。在沸腾的浓盐酸中，水解(VI)的氨基甲酸酯基得到哌啶(VII)。最后，在回流甲苯中使用DIBAL-H还原(VII)的C-11双键，得到相应的外消旋哌啶。为了分离对映体，可以使用ChiralPak AD柱进行高效液相色谱法分离，或者使用N-乙酰-L-苯丙氨酸作为拆分剂进行化学拆分。在EDC和存在下，将合适的R-（+）对映体(VIII)与N-Boc-哌啶基乙酸(IX)偶联，得到受保护的酰胺(X)。然后，用三氟乙酸水解Boc保护基，最后用三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶(XI)得到所需的甲酰胺侧链，即洛那法尼。
酪氨酸激酶抑制剂是一类小分子抗肿瘤药物，能够穿过细胞膜，阻断肿瘤细胞内部的信号通路，从而抑制癌细胞的生长分裂。除了抗肿瘤作用，部分酪氨酸激酶抑制剂还具有抗血管生成的效果。这些药物在治疗慢性粒细胞白血病、Ph阳性的急性淋巴细胞白血病等方面显示出良好的疗效，并且正在逐渐扩大应用范围。然而，部分患者在服药过程中可能会出现不良反应，这给他们带来焦虑和恐惧。
第一代酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼（Iressa® gefitinib，阿斯利康）、厄洛替尼（Tarceva® erlotinib，基因泰克）和拉帕替尼（TYKERB® lapatinib，葛兰素史克）。这些药物属于合成的低分子量苯胺基喹唑啉，临床前研究结果积极，已经广泛用于非小细胞肺癌患者的临床研究，并且对EGFR突变癌症显示出抗癌活性。
为了克服对第一代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，制药公司开发了第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括阿法替尼（Gilotrif®afatinib，勃林格殷格翰）、达可替尼（Vizimpro® dacomitinib，辉瑞）、凡德他尼（Caprelsa® vandetanib，赛诺菲）、来那替尼（Nerlynx™neratinib，Puma Biotechnology）、pelitinib（EKB-569）和canertinib（CI-1033）。这些药物通过不可逆地结合EGFR酪氨酸激酶发挥作用。尽管临床前数据良好，除了阿法替尼和达可替尼，其他药物对患者的临床活性改善较小。
第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂正在积极进行临床开发，这些药物能够特异性靶向EGFR-T790 M，同时保留对野生型EGFR的作用。相比于第二代药物，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂对EGFR-T790 M肿瘤患者显示出更好的效果，并且减少了毒副作用的发生。
奥希替尼（Tagrisso®osimertinib，阿斯利康，以前为mereletinib）、rociletinib（CO-1686，Clovis Oncology）、olmutinib（HM61713，韩美制药）、naquotinib（ASP8273，安斯泰来）、tesevatinib（XL647/KD019，Kadmon Corporation）、nazartinib（EGF816，诺华）和PF-06747775（辉瑞）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表。临床试验显示，这些药物具有令人鼓舞的效果，对EGFR-T790 M肿瘤患者效果最佳。
1. 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：
EGFRs是一类蛋白质，表达于包括肿瘤细胞在内的某些细胞表面和胞内。当表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合时，会引起胞内酪氨酸激酶结构域的活化，进而促使细胞分裂生长。EGFR酪氨酸激酶抑制剂能够阻断这一信号传导通路，抑制癌细胞的分裂生长。厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者疗效更好。
2. 激酶抑制剂作用于有基因改变的细胞：
除了EGFR外，还发现了更多基因的突变，如ALK、ROS1、MET、RET、HER2、Braf等。这些基因的某些改变会导致产生更多的蛋白质，阻断这些蛋白质的生成可以抑制肿瘤的生长和扩散。随着检测技术的进步，越来越多的相应靶向治疗药物被发现。
虽然组胺H2受体抑制剂的抑酸作用不如质子泵抑制剂强，但仍可有效抑制胃酸分泌约70%。目前，H2受体抑制剂是医院，尤其是基层医院常用的抑酸药物。为了正确选用组胺H2受体抑制剂，需要了解西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁之间的区别。
H2受体抑制剂可用于治疗胃及十二指肠溃疡、应激溃疡、胃出血、胃食管反流病和卓艾氏综合征。尽管食物可增加药物吸收，但在临床上，餐前和睡前服用可获得更好的疗效。
目前的研究数据表明，H2受体抑制剂不会增加致畸风险，但它们可以通过胎盘屏障，并分泌至乳汁，可能对胎儿和新生儿的肝功能造成损害，因此应尽量避免使用。
了解西咪替丁的相互作用
西咪替丁能抑制肝药酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6等，因此可能与许多药物产生相互作用，但只有少数具有临床意义。
与西咪替丁发生显著相互作用的药物包括：利多卡因等抗心律失常药物，美托洛尔等β-受体阻滞剂，苯妥英等抗癫痫药，苯二氮卓类等镇静催眠药，三环类抗抑郁药，华法林等抗凝药，茶碱等黄嘌呤类药物，硝苯地平，西地那非等。
西咪替丁与氨基糖苷类药物具有相似的神经肌肉阻断作用，与氨基糖苷类抗生素合用可能导致呼吸抑制（只能用氯化钙对抗）。
与阿片类药物合用，西咪替丁也可能引起呼吸抑制，因此在与含罂粟碱的止咳类中成药合用时应谨慎。
特别提醒：皮肤试验前停用48小时
西咪替丁、雷尼替丁等可单独使用，或与H1受体抑制剂（氯苯那敏）合用治疗各种皮肤病。在急性过敏反应患者中，联用H1和H2受体抑制剂比单独应用H1受体抑制剂更有效。然而，静脉用药速度过快可能引起严重的低血压。
研究发现，雷尼替丁可抑制皮肤试验中的皮肤反应。因此，根据2017年版《青霉素皮肤试验专家共识》，皮试前停用第一代抗组胺药至少72小时，第二代抗组胺药至少1周，组胺H2受体抑制剂至少48小时。
索他洛尔是一种强效的非选择性β受体拮抗剂，具有抗心肌缺血、提高致室颤阈值作用，并具有抗颤动和抗交感作用。它适用于各种危及生命的室性快速型心律失常的治疗。
索他洛尔的典型不良反应包括暂时的呼吸困难、疲劳、眩晕、头痛、发热、心动过缓和/或低血压等。最严重的不良反应是心律失常，包括尖端扭转型室速。此外，还可能出现胸痛、心悸、水肿、晕厥、晕厥前症候群、心衰、皮疹、恶心/呕吐、腹泻、消化不良、腹痛、胃肠胀气、肌肉痉挛、睡眠障碍、抑郁、感觉异常、情绪改变、焦虑、性功能紊乱、视力障碍、味觉异常和听力障碍。
对本药有过敏史、支气管哮喘或慢性阻塞性气道疾病、心源性休克患者、使用产生心肌抑制的麻醉、窦性心动过缓、病窦综合征、II度和III度房室阻滞(除非装有起搏器)、未控制的充血性心衰、肾衰、QT间期延长综合征患者禁用。
勿与Ia类抗心律失常药如丙吡胺、奎尼丁和普鲁卡因胺，以及其它III类药物(如胺碘酮)合用，因它们有可能延长不应期。本药与其它β-阻断剂合用会导致II类作用累加。与排钾利尿剂合用，可发生低钾血症或低镁血症，增加尖端扭转型室速发生的可能。
与已知能延长QT间期的药物如I类抗心律失常药、吩噻嗪、三环类抗抑郁药、特非那定和阿司咪唑合用应极为谨慎。同时给予β-阻断剂和钙通道阻滞剂会引起低血压、心动过缓、传导障碍和心衰。β-阻断剂应避免与抑制心脏的钙通道阻滞剂如维拉帕米、硫氮酮合用，因为它们对房室传导和心室功能有累加作用。与耗竭儿茶酚胺的药物如利血平、胍乙啶和β-阻断剂合用，可引起静息交感神经张力过度降低，须密切观察可能导致病人晕厥的低血压和/或掩盖的心动过缓的发生迹象。
本药可引起高血糖，降血糖药物的剂量需要调整。β2-激动剂如沙丁胺醇、特布他林和异丙肾上腺素与本药合用时应增加剂量。停用可乐定后有时可观察到反射性高血压，β-阻断剂会增强这一作用。因此β-阻断剂应在逐步撤去可乐定前几天慢慢停用。用光度法测定尿中肾上腺素水平，会因尿中本药的存在而发生假性升高，对疑有嗜铬细胞瘤并用索他洛尔治疗的患者，须用固相提取高效液相法对其尿液进行分析。
病人在手术中以及使用了抑制心肌的麻醉药，如环丙烷或三氯乙烯应慎用。肾功能不全者，糖尿病患者或有自发性低血糖发生史的病人慎用。β-阻断作用会掩盖甲亢和低血糖的某些临床症状，疑患有进展型甲亢的病人应避免β-阻断剂的突然中断给药。心电图QT间期≥ (greater than or equal to) 500 ms者应减量或停药。
功能性消化不良的发病率逐年上升，消化不良治疗中常用的促胃动力药物有哪些？
胃动力药物主要分为多巴胺D2受体拮抗剂和5-羟色胺（5-HT）受体激动剂，它们在临床中的应用情况如何？
其中的西沙必利引起的副作用有哪些？
西沙必利通过对5-HT受体的激动作用来促进肠肌间神经丛节后神经末梢释放乙酰胆碱，从而实现全胃肠协调性运动与排空。但西沙必利作为5-HT受体激动剂，对心脏组织的这些受体也有部分激动性，导致QT间期延长。
此外，有学者认为，西沙必利能够通过阻滞特殊的电压依赖的钾离子通道，延长心肌细胞复极化过程与动作电位时间，也可导致QT间期延长。
无论哪种机制，都会增加心律失常的风险，尤其是在儿童、同时使用其他特定药物、或具有心脏病、心力衰竭等疾病的高危人群中。
西沙必利用药者心血管不良事件是在用药几天内短期出现的，总体发生率为5.6%（95% CI: 3.5-8.1%），常见的不良事件发生率有哪些？
哪些药物不能与西沙必利联用？
西沙必利与某些药物间的相互作用也值得关注，多项研究表明西沙必利联合用药是心血管不良事件高发的重要危险因素。
西沙必利在体内主要通过CYP3A4酶进行代谢，若同时服用抑制此酶的药物，可导致血浆西沙必利浓度升高，增加心血管不良事件的发生率。此外，由于西沙必利可以引起QT间期延长，禁止将其与容易引起QT间期延长的药物同时使用。
抗抑郁药：氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮
抗菌药：大环内酯（阿奇霉素、克拉霉素、红霉素）、甲硝哒
抗真菌药：氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑
抗逆转录病毒药：依地那韦、奈非那韦、利托那韦、萨奎那
钙拮抗剂：地尔硫卓、维拉帕米
麻醉药：安氟醚、异氟烷、氟烷
抗心律失常药：奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮、索他洛尔、腺苷
三环、四环类抗抑郁药：阿米替林、马普替林、多塞平
精神安定剂：氟哌啶醇、硫咪嗪、氯丙嗪、利培酮
蒽环类药物：阿霉素、柔红霉素
西柚又称葡萄柚，富含维生素C，且无钠、低脂、高钾、高叶酸，亦含有降低胆固醇的天然果胶。
但研究发现，西柚中含有呋喃香豆素类化合物，该类化合物可以抑制药物代谢酶CYP3A4，减少药物代谢，增加血药浓度。由于西柚在人体中的代谢的半衰期长达12小时，建议口服西沙必利治疗的患者，在服药前72小时和服药后6小时都应避免或谨慎食用西柚。
除了西柚之外，对CYP3A4酶活性有抑制潜力的食物依次为：黑桑葚＞野生葡萄＞石榴＞黑莓。
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