背景及概述^[1]

盐酸伐地那非（Vardenafilhydrochloride）是一种用于治疗男性勃起功能障碍（ED）的药物。它是PDE5抑制剂药物，通过抑制PDE5提高阴茎内cGMP的水平，从而增强内源性NO的作用，导致阴茎勃起。与传统的Sildenafil相比，盐酸伐地那非具有用量小、起效时间快、副作用小、持续时间长、且水溶性好等优点。无论是在一般ED人群中还是在难治性ED人群中，无论是在短期还是长期应用中，盐酸伐地那非均具有良好的安全性和耐受性。

制备^[1-2]

报道一、

一种伐地那非的制备方法，包括以下步骤：

（1）在0℃左右，将氯磺酸和二氯甲烷反应，然后加入原料SM1，反应6小时。将反应液稀释后分离有机相；

（2）在0℃左右，将N-乙基哌嗪滴加到反应液中，反应7-8小时。洗涤有机相后减压蒸馏，重结晶得到产品伐地那非。

报道二、

通过多步反应将原料转化为伐地那非的最终产物盐酸伐地那非。

参考文献

[1][中国发明]CN201410246084.7一种伐地那非的制备方法

[2][中国发明]CN200710099435.6一种盐酸伐地那非的合成方法

这个国内已有进口标准了

盐酸伐地那非，商品名：艾力达，是经美国FDA批准的药物。

盐酸伐地那非的作用机制是什么？

盐酸伐地那非是一种口服PDE5抑制剂，通过增强NO的作用来改善男性勃起功能。

盐酸伐地那非的用法用量有哪些注意事项？

推荐剂量

盐酸伐地那非推荐开始剂量为10mg，性交前25~60分钟服用。最大推荐剂量每日一次。

剂量范围

根据药效和耐受性，剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是每日20mg。

肝功能损害

轻度肝功能损害患者不需调整剂量；中度肝功能损害患者建议起始剂量为5mg；重度肝功能损害患者的剂量调整尚未研究。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需剂量调整。透析患者的研究尚未进行。

合并用药

同时服用伐地那非和α－受体阻滞剂可能导致低血压。合并用药需谨慎。

服用某些CYP3A4抑制剂的患者可能需调整伐地那非的剂量。

盐酸伐地那非的安全性和耐受性如何？

盐酸伐地那非治疗的副作用通常较轻微和短暂，耐受性好。

盐酸伐地那非的副作用有哪些？

盐酸伐地那非的副作用一般是轻至中度，并表现为一过性。

总之，盐酸伐地那非是一种有效、安全、耐受性好的治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。

伐地那非和他达拉非是治疗男性勃起障碍（ED）的药物。它们通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海绵体局部内源性的一氧化氮的释放，从而使得平滑肌松弛，增加人体阴茎海绵体血流，增强性刺激的自然反应。

ED影响了高达50%的40-70岁年龄段的男性人群性生活。伐地那非和他达拉非在治疗男性ED方面有类似的效果和不良反应。然而，由于它们均能提高硝酸酯的降压作用，所以不适用于那些服用硝酸酯类药物治疗心肌缺血的患者。在服用a-肾上腺素受体阻滞剂治疗良性前列腺增生的患者中，这两种抑制剂应谨慎使用。

伐地那非和他达拉非的区别

1、伐地那非效果：

①伐地那非起效迅速：盐酸伐地那非片十几分钟即可起效，大多数情况下服用25分钟内起效，能使患者对自己的性功能产生信心。

②有效时间窗恰当：绝大多数的伐地那非使用者首次使用就能得到满意的效果，其药效长达12小时，约持续到第二天早上，可以减少很多工作或者社会生活中的不便和困扰。

③勃起硬度好：伐地那非能让患者勃起容易，硬度高，优于其他同类药物。而且长期服用伐地那非的患者性交成功的比率高于90%。

④耐受性较好：伐地那非有良好的耐受性，不良反应大多很轻微，通常会在短时间内消失。

⑤伐地那非完全溶于水和乙醇，是制作保健酒、口服液等产品的首选原料。

2、他达拉非效果：

①有效作用时间长，可以长达36个小时左右。起效快，反应平和，而且半衰期时间较长，一般半个小时起作用，效果明显。

②有相对较高的安全性。而且对于糖尿病，高血压，部分心血管疾病的患者来说，选择科学的的使用方法也是能够高效显著的改善性生活质量的。

③在适度饮酒和高脂肪饮食后也可以放心服用。

④不用根据年龄调整剂量，只需要考虑个体对药物的敏感度，从而根据医嘱适当的调节用量。

总结

与伐地那非相比，他达拉非具有更长的半衰期和更长的持续时间，大部分优选试验研究表明他达拉非更容易被患者首选。然而，他达拉非也存在一些局限性，如可能引起工作困扰及异常勃起等问题。因此，在临床上应根据患者实际情况选择短效或长效制剂治疗ED。

商家已经主动声明此回帖可能含有宣传内容 原研资料、标准的出售；代购原研药；有需要项目合作的，技术转让的等等，代写药理毒理。
同时出售单晶，依折麦布单晶、他达拉非单晶和索非布韦单晶、利伐沙班单晶、替格瑞洛单晶；提供单晶培养业务。                           

同时我公司承接一致性评价品种：目前有武田的那格列奈和阿斯利康的奥美拉唑胶囊，双氯芬酸钠缓释胶囊和盐酸坦索罗辛缓释胶囊；辛伐他汀片工艺处方；保证处方工艺与原研一致，一次性通过BE实验，避免您BE不等效风险

附部分新的原研资料，有需要的联系哦；地夸磷索；阿格列汀；氟维司群；醋酸戈舍瑞林缓释植入剂；头孢洛林酯；缬沙坦氨氯地平片（2）；艾地骨化醇；恩曲他滨替诺；甘磷酸胆碱；依度沙班片；依鲁替尼；坎格雷洛；卡贝缩宫素；盐酸伊伐布雷定片；AZD9291；替格瑞洛；米拉贝隆片；西那卡塞片、马来酸茚达特罗；托法替布片；注射用雷贝拉唑钠；莫西沙星片；阿达木单抗；替西罗莫司；利伐沙班；利格列汀二甲双胍复方；安立生坦；利格列汀；埃索美拉唑镁；、 维格列汀片；沙格列汀；硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片；他卡西醇；氟比洛芬酯；来那度胺；盐酸胍法辛缓释片；克拉霉素干混悬剂；富马酸替诺福韦二吡呋酯；伊沙匹隆；阿派沙班；醋酸加尼瑞克注射液；巴多昔芬；普卡必利；罗氟斯特；拉考沙胺；依普利酮；西格列汀；硼替佐米；舒洛地特；艾曲泊帕片；盐酸贝西沙星；依折麦步；瑞舒伐他汀片；环孢素眼用乳膏；利拉鲁肽注射液；醋酸阿比特龙片（2015）；卡非佐米；阿瑞匹坦片（2015）；鲁比前列酮胶囊；棕榈酸帕利哌酮；索非布韦；布瓦西坦； Palbociclib ； LCZ696； FG-4592； BAL8557 ；注射用利培酮缓释微球；羧基麦芽糖铁注射液 ；蛋白琥珀酸铁 ；舒更葡糖钠； 瑞戈非尼 ；泊马度胺。。。资料更新，详情咨询
各位朋友们，需要的联系我，不需要也可以加我好友，以备将来需要，QQ：1574489452

本文将介绍高效合成他达拉非中间体（(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯）的方法，通过这项研究，我们希望能够为他达拉非中间体的合成提供新思路和新方法。

背景：他达拉非(tadalafil)，化学名称为(6R-12aR)- 6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并［1'，2'-1，6］-吡啶并［3，4-b］吲哚-1，4-二酮。他达拉非是由ICOS公司与礼来(EliLillv)联合开发，并于2003年11月 经美国FDA批准上市的环磷酸鸟苷(cGMP)特 异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍。近年来，他达拉非还多用于治疗肺动脉高压、良性前列腺增生等。 2005年，他达拉非在中国被批准上市，相比于其他PDE5抑制剂(如伐地那非、西地那非等)，他达拉非吸收更快、持续时间更长、耐受性更好、不良反应少。2013年开始，他达拉非在销售额上就 超过了其他竞争产品，2018年他达拉非全球销售 额达到24.7亿美元。鉴于他达拉非的良好疗效， 广阔的市场前景。

(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯是合成他达拉非的重要中间体，对其工业合成路线的开发研究具有重大的意义。

合成：

1. 方法一：（1）(1R，3R)-1-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(2)的合成

将甲苯(1.5 L)、D-色氨酸甲酯盐酸盐(1，255 g，1 mol)、胡椒醛(157 g，1.05 mol)依次加入到3 L反应瓶中，加热搅拌至回流(回流过程中需要分水装置将水分出)，反应12 h，HPLC检测D- 色氨酸甲酯盐酸盐反应完毕。反应液降至室温 (25℃)，过滤，将过滤出的固体加入到1.2 L异丙醇中，升温到回流，搅拌反应2 h。降温到25～ 30℃，过滤，产品经60℃真空干燥，得到类白色 固体(2)374 g，收率96.2%，纯度99.2%

（2）(1R，3R)-1-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2-(2- 氯乙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-羧酸甲酯(3)

将中间体2(200 g，0.52 mol)和二氯甲烷 (1.6 L)加入到3 L反应瓶中，室温搅拌，加入碳酸钾(72 g，0.52 mol)，搅拌10 min，滴加氯乙酰氯(82 g，0.73 mol)的二氯甲烷溶液(100 mL)， 滴毕，室温(25℃)反应1 h，HPLC检测中间体2 反应完毕。加入1.7 L水，搅拌分液，二氯甲烷相降温至－5℃，搅拌2～3 h，析出大量固体，过滤，以少量二氯甲烷洗涤，产品经60℃鼓风干燥，得到类白色固体(3)209.8 g，收率95.1%，纯度 99.7%。

2. 方法二：

（1）T4的合成

胡椒醛（3.53g，23.3mmol）、D-色氨甲酯盐酸盐（5.00g，19.6mmol）溶解 在乙醇（30ml）和正丙醇(15ml)的混合溶剂中，搅拌下升温至85℃左右，回流反 应10小时，HPLC监测，当D-色氨甲酯盐酸盐含量小于1.0%时，结束反应，降 温至5-10℃继续搅拌2小时后过滤，滤饼用适量的5-10℃乙醇洗涤，湿品40℃ 减压干燥6h，得7.05g浅黄色粉末T4（收率92.85%），含量98.03%，mp：239-241℃。

（2）T6（(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯）的合成

将中间体T4（6.00g，15.5mmol）加入四氢呋喃（30ml）与水（15ml）的混合溶液中，开启搅拌，用冰盐水降温至5℃，滴加三乙胺（4.71g，46.5mmol），控温0~5℃，滴毕后将反应液降温至-5~0℃，待溶液澄清后滴加氯乙酰氯（3.15g， 27.9mmol），控温-5~0℃，滴加完毕后-5~0℃反应2小时，HPLC监测中间体T4 含量小于1.0%时，结束反应。开始浓缩反应液，控温40℃以下，当浓缩至无液 体滴出后，加入异丙醇（20ml），0-5℃搅拌2小时，过滤、5℃左右的异丙醇洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥6h，得6.10g淡黄色结晶粉末T6（收率92.14%），含量99.61%，mp:239-241℃。

参考文献：

[1]张彬,李新志,孔祥雨等. 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非及其中间体的合成研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2022, 32 (11): 843-848. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.11.005

[2]孙玲玲. 他达拉非的合成及其相关杂质研究[D]. 河北师范大学, 2017. DOI:10.27110/d.cnki.ghsfu.2017.000021

[3]刘文杰. 他达拉非的合成工艺研究[D]. 兰州大学, 2017.