背景及概述

盐酸雷洛昔芬英文商品名为Evista?，是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）。这种药物能干扰雌激素（estrogen）的某些活动，模拟雌激素的其它作用。在预防绝经期骨质疏松症方面有效，因它能代替雌激素提高骨质密度。

图1 盐酸雷洛昔芬性状图

制剂

盐酸雷洛昔芬片为白色椭圆形薄膜衣片。主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率，但髋部骨折发生率的降低未被证实。当决定给绝经后妇女选择使用雷洛昔芬或其他治疗（包括雌激素）时，需考虑绝经期症状，对子宫和乳腺组织的作用及对心血管的危险性和有利影响。

推荐的用法是每日口服1片（以盐酸雷洛昔芬计 60mg），可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。通常建议饮食钙摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素D。

制备

盐酸雷洛昔芬制备

首先4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐和6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩反应生成盐酸雷洛昔芬粗品，粗品精制得盐酸雷洛昔芬精品。本发明制备的盐酸雷洛昔芬质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低[1]。

盐酸雷洛昔芬片制备

盐酸雷洛昔芬分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：盐酸雷洛昔芬5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～50%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。本发明所述分散片与普通片比较，本发明所述的盐酸雷洛昔芬分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的盐酸雷洛昔芬分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。

参考文献

[1]CN104496963A

雷洛昔芬是一种苯噻吩类化合物，作为第二代选择性雌激素受体调节剂（SERM），在女性健康领域发挥着重要作用。它不仅具有抗骨质疏松和降低乳腺癌风险的作用，还在临床应用中展现出多方面的益处。

作用机制

盐酸雷洛昔芬主要通过抑制骨吸收的过程来起到抗骨质疏松的作用，提高骨密度并降低骨折风险。此外，它还能有效降低乳腺癌的发生率。

临床应用

雷洛昔芬不仅对骨骼具有保护作用，还能降低心血管疾病风险、抑制乳腺癌细胞生长、降低子宫内膜癌风险，并且通常具有良好的耐受性。

alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮，也被称为2-Bromo-4'-methoxyacetophenone，是一种白色至黄色粉末，具有腐蚀性和催泪性。它常用于保护羧基，例如羧酸在三乙胺仁甲基甲酰胺溶液中反应得到相应的p-甲氧基苯甲酰基甲基酯，保护基在乙醇或二噁烷溶液中用紫外光照即可除去。

有几种方法可以合成alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮。一种常用的方法是以对甲氧基苯乙酮和溴素为原料，在甲醇中进行反应。最佳的合成条件为：n(对甲氧基苯乙酮)：n(溴素)为1：1，反应时间为5小时，收率可达90.6%。

另一种方法是以对甲氧基苯乙酮和溴化铜为原料，在乙酸乙酯和氯仿的混合液中进行反应。最佳合成条件为：溴化铜：对甲氧基苯乙酮(摩尔比)为2.2：1，反应在回流温度下进行，回流时间为2.0小时，收率可达89.4%。

还有一种方法是直接以溴为溴化剂，在水相中合成alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮。通过实验优化并确定的工艺条件为：n(对甲氧基苯乙酮)：n(溴)=1：1.1，反应温度为50℃，反应时间为2小时，收率可达94%以上。这种合成方法不使用任何有机溶剂，对环境无污染，用作溶剂的水可以循环使用，然后制备氢溴酸，收率达80%以上。这种方法具有原子利用率高、操作简单、生产成本低等优点，适合于规模化生产。

alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮具有广泛的应用。例如，它可以用于制备抗心率失常药物分子布托普洛嗪。制备方法包括将吡啶、alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮以及戊烯酸甲酯合成中间体II，然后进行脱酯反应得到中间体III，再进行脱甲基反应得到中间体IV，最后与-(3-氯丙基)二丁基胺在碱性条件下进行亲核取代反应得到布托普洛嗪。该制备方法易于操作，副反应少，产率高。

此外，alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮还可以用于合成雌激素类药物雷洛昔芬。根据不同的溶剂，可以采用不同的溴化方法，收率可达67%至定量。

还可以利用alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮合成盐酸雷洛昔。该方法通过缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤，总收率可达49.2%。该制备方法反应条件温和，原料易得，适合大规模生产。

参考文献

[1]王慧敏,马建国,张强华,等.对甲氧基-α-溴代苯乙酮的合成研究[J].河南化工, 2004(5):2.

[2]彭安顺,王立斌.用溴化铜代替液溴合成对甲氧基-α-溴代苯乙酮[J].辽宁化工, 2003, 32(1):2.

[3]杨誉竹,方友来,杨胜翔.一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法:CN201811351026.5[P].CN110283167A[2023-07-07].

[4]苏冰,鲍亚杰,李洪军,等.对甲氧基-α-溴代苯乙酮的合成[J].中国医药工业杂志, 2001, 32(8):374-374.

[5]陈燕忠,刘鹰翔.选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成[J].广东药学院学报, 2002, 18(1):4.

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探讨如何合成6-甲氧基-2-（4-甲氧苯基）苯并［b］噻吩可为其在药物合成领域的应用提供重要参考。

简述：6-甲氧基-2-（4-甲氧苯基）苯并［b］噻吩是合成治疗绝经后骨质疏松症药物盐酸雷洛昔芬的关键中间体。

合成：

以4-甲氧基苯乙酮为原料，经溴代、硫醚化先制得α-（3-甲氧苯硫基）-4-甲氧基苯乙酮，再在多聚磷酸 （PPA）的催化下，经环合及重排制得目标产物。具体实验步骤如下：

（1）4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(3)的制备

在250毫升的三颈瓶中，室温（20～25℃）下加入22.5克（0.15摩尔）的4-甲氧基苯乙酮（2）和50毫升无水乙醚，搅拌后缓慢滴加7.7毫升溴（24.0克，0.15摩尔）。当开始观察到白色沉淀时，加入100毫升二氧六环，继续滴加溴，直至滴加完毕。在25℃下反应1小时。反应液使用1.2 mol/L碳酸氢钠洗涤300毫升，重复3次，然后用300毫升饱和氯化钠溶液洗涤3次。经过干燥处理后，蒸发部分溶剂，进行析晶，抽滤，得到24.0克化合物3，呈白色棱柱状晶体，收率为71.9%，熔点为69～71℃。

（2）α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮(4)的制备

在250 mL三颈瓶中,于12℃下,加入3-甲氧基苯硫酚3.6 mL(4.1 g,0.029 mol)、氢氧化钾1.6 g(0.029 mol)、乙醇100 mL,边搅拌边滴加6.9 g(0.030 mol)化合物3与乙醇100 mL的混合物,控制温度在12～15℃反应3 h。减压蒸去部分溶剂,析晶,抽滤,用少量冷乙醇洗涤固体,得6.6 g化合物4,白色粉末,收率78.9%,mp 52～54℃。

（3）以PPA为催化剂合成6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩(1)

将20.3克（0.06摩尔）的PPA加入到100毫升的三颈瓶中，加热至85℃。在机械搅拌的条件下，逐渐加入2.9克（0.01摩尔）的化合物4，保持反应混合物的温度不超过95℃。加料完成后，继续在90℃下搅拌反应1小时。停止加热，冷却至60℃，倒入30克碎冰中，继续搅拌直至冰融化，观察到浅褐色沉淀析出。进行抽滤，用水洗涤沉淀至中性，然后干燥，得到粗品2.67克。

参考文献：

[1]向华,廖清江.6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩及其异构体的合成研究[J].中国药物化学杂志,2003,(03):36-38.