达非那新是一种治疗逼尿肌过度活动(DO)和膀胱过度活动(OAB)综合征的药物。该综合征的主要症状包括尿频、尿急和急迫性尿失禁。它的原因可能与膀胱以下尿路梗阻、神经系统疾病以及原因不明的原发性运动急迫性尿失禁有关。
禁忌证包括尿潴留、胃潴留以及未控制的闭角型青光眼患者。对于重度肝功能损害患者，不推荐使用。
使用时需要注意以下事项：对于有明显膀胱尿道阻塞症状的患者，由于可能引起尿潴留，应该谨慎使用。氢溴酸达非那新具有抗胆碱作用，可以降低胃肠道动力，因此对于胃肠道阻塞性疾病患者，特别是有胃潴留的患者，使用时应该谨慎。对于严重便秘、溃疡性结肠炎和重症肌无力患者，也需要慎用。已经控制的闭角型青光眼患者也需要慎用。
可能的不良反应包括干口、便秘、消化不良、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、泌尿道感染、泌尿道疾病、眩晕、头痛、无力、意外伤害、背痛、疼痛、周围水肿、体重增加、肌肉关节痛、流感样症状、支气管炎、咽炎、鼻炎、窦炎、高血压、皮肤干燥、皮疹、瘙痒、眼干、视觉异常。
达非那新的用法用量是口服，推荐剂量为7.5mg，每天一次，整片服下，不得嚼碎、掰开或压碎，可以单独服用或与食物一起服用。根据个人临床反应，剂量可以增加至15mg。对于中度肝功能损害患者以及与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、奈非那韦、克拉霉素、奈法唑酮)同时使用时，剂量不得超过7.5mg。
引言：
氢溴酸达利那新，因其不断扩大的治疗应用范围而在医疗领域掀起波澜。氢溴酸达利那新最初是作为治疗膀胱过度活动症的基础药物，但它的潜力远远超出了最初的成功。让我们深入研究这种药物的应用与优势，并探索其在现代医疗保健中日益增长的作用。
1. 氢溴酸达非那新简介
膀胱过度活动症(OAB)是一种常见的膀胱功能障碍，指以尿急为主要表现，伴或不伴急迫性尿失禁的一种症候群，通常伴有尿频和夜尿增多。氢溴酸达非那新由诺华公司研发，2005年1月首次在德国上市。达非那新为一种选择性毒蕈碱受体阻断剂，对胆碱M3受体具有较强的选择性。膀胱逼尿肌收缩主要通过激动胆碱能M受体介导，M受体阻断剂可阻断乙酰胆碱与 M受体结合，抑制逼尿肌的不自主收缩，降低膀胱的兴奋性。与奥昔布宁、罗匹外宁和托特罗定比较， 其对膀胱胆碱 M3 受体的选择性比对腮腺更专一。对受体抑制活性比上述两药更强。同时，用药安全性和耐受性较好，对中枢神经、人体认知功能的影响、心血管危险较低。氢溴酸达非那新的结构如下：
2. 了解作用机制
（1）药代动力学
本品经肝微粒体细胞色素P450酶系统CYP3A4和CYP2D6代谢，途径主要有三条:二氢苯并呋喃环氧化开环、二氢苯并呋喃环羟化、以及吡咯烷中氮脱烷基化。其中羟化代谢物活性是母药活性的1/50。本品在人体内能够迅速排泄，服药 48h以后约 77%药物可被排出体外，其中约56%从尿中排泄，44%从粪便中排泄，主要代谢产物无生理活性。未代谢母体药物仅占3%，清除率32~40L，消除半衰期约 13~19h。
氢溴酸达非那新口服生物利用度为15%~19%，食物对吸收没有影响。健康志愿者多剂量口服本品缓释片后，约7h血药度达峰值，连续给药6天血药浓度达稳态。本品血浆蛋白结合率约98%，主要与α1-酸性糖蛋白结合，稳态表观分布容积约 163L。
（2）药理作用
体外实验表明，毒蕈碱M3受体兴奋可介导膀胱平滑肌收缩和唾液腺体分泌，而本品对毒蕈碱M3受体具有很强的选择性和亲和性，对膀胱平滑肌M3受体的选择性大大强于对唾液腺的选择性。一组健康男性受试者，口服本品7.5mg/d或15 mg/d，连续服用一周，经脑电图检测，被认为与安慰剂相似，表明本品对认知功能(与 M1受体相关)及心肌功能(与 M2受体相关)皆无不良影响。另外一组年龄为65~84岁的老年受试者，口服本品7.5mg/d或15mg/d，14d后经过对记忆扫描、反应时间、词汇识别等主要项目的随机、双盲、对照三叉实验结果显示，本品对老年人不会产生认知障碍影响。OAB 患者服用本品后，由于抗毒蕈碱样胆碱作用，使膀胱不稳定收缩的频率降低、阈值升高，膀胱容量加，有效缓解膀胱过度活动。
3. 氢溴酸达非那新有什么用途？
（1）盐酸达利那新在控制膀胱过度活动(OAB)症状方面起着至关重要的作用。OAB是一种以不自主膀胱肌肉收缩为特征的疾病，导致尿频、尿急，有时还会出现尿失禁。达利那新的作用是放松这些肌肉，让膀胱储存尿液的时间更长，减少频繁小便的冲动。这意味着OAB患者膀胱控制的显著改善。
（2）达利那新放松膀胱肌肉的能力也使其对治疗尿失禁，即不自主的尿漏有益。通过改善膀胱控制，达利那新有助于防止与OAB和其他可能削弱盆底肌肉的疾病相关的泄漏。这可以显著提高患者的生活质量，减少与尿失禁相关的焦虑和尴尬。
（3）在其既定用途之外，正在探索达利那新在其他领域的潜在应用。一些研究表明，它对治疗神经源性膀胱(一种神经损伤影响膀胱功能的疾病)的症状有效。此外，研究正在调查其在治疗肠功能障碍和盆腔疼痛中的作用。
4. 探索常见问题
（1）安全性
在安全性方面，氢溴酸达利那新得到了充分的研究和评估。虽然它可能会有一定的副作用，但只要按照医生的建议使用，并遵循正确的用药方法和剂量，就可以避免或减少这些不良反应的发生。此外，氢溴酸达利那新也不会对呼吸道和消化系统造成严重的刺激，因此患者在使用时不必过于担心。
（2）有效性
实际上，氢溴酸达利那新在临床上已经得到了广泛的应用，并且被证明是一种有效和安全的药物。例如，在2016年至2021年期间，氢溴酸达利那新的销售额逐年增长，这表明它在治疗膀胱过度活动症方面的有效性得到了广泛的认可。
5. 与同类药物的比较分析
与其他治疗OAB的药物相比，氢溴酸达利那新有一些明显的优势。一个显著的好处是它每天一次的剂量，与需要每天多次剂量的药物相比，它可以提高药物的依从性。此外，达利那新已知对特定膀胱受体有更有针对性的作用，与其他抗胆碱能药物相比，可能导致更少的副作用。
然而，达利那新并不适合所有人。它可能不适合那些有某些医疗条件或服用可能与之相互作用的药物的人。此外，像其他OAB药物一样，达利那新会导致一些使用者口干和便秘。
选择氢溴酸达利那新而不是其他OAB药物取决于对个人需求、副作用和潜在药物相互作用的仔细考虑。咨询医疗保健专业人员对于确定膀胱过度活动最合适的治疗过程至关重要。
6. 剂量、给药和不良反应
（1）剂量方案
剂量通常为:7.5mg/片、15.0mg/片。盐酸达利那新的推荐剂量取决于个体因素和OAB症状的严重程度。医疗保健专业人员将确定适当的剂量。
（2）给药方法及注意事项
氢溴酸达利那新通常为口服片剂。按照医生的指示服用剂量和给药时间是至关重要的。
（3）潜在副作用
III期临床研究中，有3.3%的患者因药物不良反应停止用药，主要包括便秘口干。其他不良反应多为轻度至中度，主要发生在治疗开始的2周内。A、消化系统:口千、便秘、消化不良、腹痛、恶心等。B、泌尿生殖系统:泌尿道感染泌尿道疾病等。C、神经系统:头晕、头痛。D、呼吸系统:流感样症状、支气管炎、咽炎、鼻炎、鼻窦炎等。E、心血管系统:高血压。F、全身:无力、背痛疼痛、周围水肿等。G、代谢及营养:体重增加。H、肌肉关节:关节痛。I、皮肤:皮肤干燥、皮疹、瘙痒等。J、其他:眼于、眼涩、视觉异常。
7. 患者教育和授权
当开始使用氢溴酸达利那新时，告知医生并参与治疗是很重要的。记录你的用药时间表和你所经历的任何副作用。与你的医生公开讨论任何担忧。生活方式的改变，如骨盆底肌肉锻炼和控制液体摄入，可以补充你的药物的有效性。请记住，与您的医疗保健提供者进行公开沟通是实现最佳结果和有效管理OAB的关键。
8. 结论:氢溴酸达非那新具有良好的缓解作用
盐酸达利那新为治疗膀胱过度活动症状提供了一种耐受性良好且有效的解决方案。它能够改善膀胱控制和生活质量，使其成为许多患者的宝贵工具。虽然它在OAB中的既定用途很重要，但正在进行的研究表明，它在未来的应用范围会更广。如果您正在与膀胱过度活动或其他可能对达利那新有益的潜在疾病作斗争，请记住，这些信息不能取代个性化的医疗建议。咨询医疗保健专业人员，讨论您的具体需求，并探讨氢溴酸达利那新是否适合您。
参考：
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吡咯衍生物(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐是一种重要化合物，可通过反式-4-羟基-L-脯氨酸的脱羧反应得到。该化合物可用于制备氢溴酸达非那新，后者是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，由瑞士Novartis公司研发，用于治疗膀胱活动过度症，如尿失禁、尿急和尿频等症状。
制备过程如下：在反应釜中加入1.44kg（10.98mol）L-羟基脯胺酸（2）、5.545kg环己醇、0.093kg环己烯酮，搅拌后升温至140℃。随后，去除低沸点馏分，使反应体系温度达到154℃，并保持此温度回流6小时。反应过程中，通过薄层色谱（TLC）控制反应进程，使用甲醇和氨水的混合溶液（20：1）作为展开剂。反应结束后，降温至40℃，加入2.89kg纯化水，再降温至20℃，加入2.88kg二氯甲烷，搅拌20分钟后静置，分相。上层水相即为产物(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐（3）。使用2.89kg纯化水多次提取二氯甲烷层，并通过TLC控制反应进程。将水相合并后，用4.8kg二氯甲烷萃取水层，得到的水相经TLC检测为单一产物点。
利用(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐制备氢溴酸达非那新的方法如下：
首先，将(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐（3）与对甲苯磺酰氯反应，得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-羟基四氢吡咯（4）。然后，将中间体（4）与对甲基磺酸甲酯在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下反应，得到1-对甲苯磺酰基-3-（S）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）。接下来，将中间体（5）与二苯乙腈反应，得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。通过脱保护反应，得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。最后，在硫酸中进行水解并用酒石酸拆分，得到3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（9）。将中间体（9）与5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃反应，得到达非那新碱基，再与氢溴酸反应生成氢溴酸达非那新（1）。
[1] [中国发明] CN201210286916.9 达非那新中间体的合成方法
在化学的广阔领域中，去甲基他达那非作为一种独特的化合物，引起了科研人员的广泛关注。它不仅是化学合成领域的一个重要研究对象，而且在医药领域具有潜在的应用价值。去甲基他达那非作为他达那非的衍生物，通过去除甲基基团，改变了原化合物的某些性质。这种结构上的微妙变化，使得去甲基他达那非在生物活性和药理作用上展现出了新的特性。它的溶解度、稳定性以及生物利用度等关键参数都与他达那非有所不同，这为其在医药领域的应用提供了新的可能性。
图1去甲基他达那非的成品
去甲基他达那非在医药领域的应用前景广阔。作为一种潜在的活性成分，它可能具有改善血液循环、促进血管扩张等作用。这些特性使得去甲基他达那非在心血管疾病的治疗中展现出潜在的应用价值。此外，由于其与他达那非在结构上的差异，去甲基他达那非可能具有更低的副作用和更好的耐受性，这为那些对他达那非不耐受或产生副作用的患者提供了新的治疗选择。
去甲基他达那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，它属于壮阳药物，可以刺激男性阴茎勃起。然而，这种药物的使用需要谨慎，因为它可能会导致一些不良反应，如肌肉酸痛、面色潮红、眼睑肿胀或出血，甚至可能导致阳痿早泄等严重问题。此外，长期使用或大量使用去甲基他达那非还可能使男性对其产生依赖性。
[1]赵海鹏,祁立新,齐衍超,等.一种保健食品中3-羟丙基去甲基他达拉非含量的检测方法:CN202110065406.8[P].CN112394122A[2024-03-13].
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药物设计中常用的(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐是一种重要的结构片段，常用于各类药物的结构修饰。例如，达非那新和巴尼地平是两种药物，分别用于治疗膀胱活动过度症和高血压，它们的结构中都含有(S)-3-羟基吡咯烷片段。达非那新是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，用于治疗膀胱活动过度症，具有良好的疗效和安全性。巴尼地平是一种长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和肾性高血压，具有血管选择性高、作用强而持久的优点。
将(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷、苯甲酸和三苯基膦溶解于四氢呋喃中，控制温度和滴加速度进行反应。
将上一步的产物与甲醇和NaOH溶液反应，然后进行萃取和干燥，得到目标产物。
将上一步的产物与HCl/EA溶液反应，经过过滤、洗涤和干燥，最终得到(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
[1] [中国发明] CN201610015354.2 (S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法
阿伐那非是一种选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，用于治疗勃起功能障碍。这种药物是较新的，目前尚未发现导致血清酶升高或临床症状明显肝损伤的病例。
阿伐那非是一种选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，它可以阻止环鸟苷酸(cGMP)的分解，从而导致阴茎海绵体和肺血管平滑肌的松弛。这种磷酸二酯酶主要存在于阴茎海绵体和肺血管中。
常见的副作用包括头晕、头痛、面红、低血压、鼻炎和消化不良。
在临床试验中，服用阿伐那非的勃起功能障碍男性中，有77%能够勃起，而服用安慰剂的男性只有54%。在患有糖尿病相关勃起功能障碍的患者中，有63%的男性在服用阿伐那非后能够勃起，而服用安慰剂的男性只有42%。此外，57%的勃起功能障碍男性在服用阿伐那非后能够进行性交，而服用安慰剂的男性只有27%；糖尿病相关勃起功能障碍男性中，有40%能够进行性交，而服用安慰剂的男性只有20%。
虽然阿伐那非在上市销售前的调查中未发现导致临床明显肝损伤和血清酶升高的病例，但其与其他相关的PDE5抑制剂一样，如西地那非和他达拉非，可能与个别少数的急性肝损伤和黄疸有关。这些药物引发的肝损伤潜伏期为几天到三个月不等，损伤类型通常为胆汁淤积型，未观察到免疫超敏反应和自身免疫症，所有病例都具有自限性，无残留损伤或急性肝衰竭。目前还不清楚阿伐那非是否会导致同类型的急性肝损伤。
虽然阿伐那非被认为无肝毒性，但由于其可能引起低血压，心脏疾病患者使用阿伐那非可能会导致急性缺血性肝损伤。与其他PDE5抑制剂一样，阿伐那非经过肝脏细胞色素P450(CYP 3A4)系统代谢。
达芦那韦是一种由强生公司旗下的Tibotec公司研发的第一代非肽类HIV蛋白酶抑制剂，商品名为Prezista。它通过选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol多聚蛋白，阻止成熟病毒粒子的形成。达芦那韦对已产生耐药性的HIV病毒仍具有很强的抗病毒活性，并且病毒对达芦那韦产生耐药性的倾向较低。达芦那韦乙醇合物为达芦那韦A型晶型。
达芦那韦乙醇合物(1∶1)的制备步骤如下。首先，将异丙醇和(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。然后，通过真空蒸馏法将该溶液在70℃、200-500mbar压力下浓缩，并在约10小时内从温度＞35℃冷却至15-20℃。形成的晶体用异丙醇洗涤并过滤。接下来，在乙醇/水(90升/90升)中进行重结晶。
然后进行一次新的分散过程，但代之的溶剂是60升乙醇。在反应混合物从乙醇中的重结晶发生后，经10小时从回流温度冷却至-15℃。将形成的乙醇溶剂合物过滤并在约50℃和约7mbar的条件下干燥。该工艺的达芦那韦乙醇合物得率至少为75％。在25-138℃温度范围内，达芦那韦乙醇合物的重量损失为4.2％(乙醇+少量水分)，在25-200℃温度范围内为6.9％(乙醇+CO2)。乙醇损失率在120℃时达到最大值。CO2损失是由于化学降解并在约190℃存在。
[1] CN03816459.0一种拟多晶型HIV蛋白酶抑制剂
新阳碱是一种口服药物，俗称伟哥，主要作用是增强勃起。它属于环磷酸鸟苷特异性5型磷酸二脂酶抑制剂，可以抑制特定的酶，从而增加勃起的持续时间。此外，新阳碱还具有降压作用、抑制心功能作用和色觉障碍作用。
新阳碱的临床治疗适应证是阳痿，推荐剂量为50mg，性生活前1小时服用。根据个体的效果和耐受性，剂量可以调整为25mg或100mg，但每天服用次数不宜超过1次。对于年龄超过65岁、肝或肾功能不全以及正在服用其他药物的患者，需要注意剂量的调整。
新阳碱的毒性较小，副作用较少且轻微，耐受性良好。目前，美国食品药品管理局已批准使用西地那非、伐地那非和他达那非等药物治疗勃起功能障碍。
新阳碱属于5型磷酸二酯酶抑制剂类药物。在性刺激时，阴茎海绵体的神经元和血管内皮细胞会释放一氧化氮，一氧化氮会激活鸟苷合成增加，从而引起阴茎海绵体和阴茎小动脉平滑肌的松弛，使血液流入阴茎海绵窦，从而实现勃起。
新阳碱可以促使神经细胞分泌一氧化氮，通过扩散作用进入海绵体血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环酶，进而催化cgmp的生成。cgmp是一种信号传导的第二信使，新阳碱中的有效成分可以促进cgmp的生成，从而使平滑肌中的cgmp增多，从而实现勃起的效果。
[1] 内科学·第二卷
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