1-萘甲酸又名α-萘甲酸，是一种分子式与分子量分别为C11H8O2，172.18的环状有机物。常温常压下其可稳定存在，性状表现为白色结晶状粉末，易溶于热醇和醚，微溶于热水。1-萘甲酸可燃，具刺激性，其热蒸气对眼睛、皮肤和上呼吸道有刺激作用。部分物理参数如下：熔点158-162℃，沸点300℃，相对密度1.398.
用亚硝酸钠、冰醋酸和二甲基亚砜氧化1-甲基萘光溴化产物1-溴甲基萘(1BMN)可以一种温和方法制备1-萘甲酸[1]. 另外，文献还报道了一种由萘和二氧化碳合成1-萘甲酸的方法，以萘为原料，路易斯酸为催化剂，资源化利用二氧化碳，直接进行羧基化反应合成1-萘甲酸. 该方法避免使用传统的1-甲基萘氧化合成1-萘甲酸过程中用量很大的重金属盐催化剂和氧化剂，通过引入二氧化碳温室气体，资源化利用二氧化碳，使用二氧化碳作为羧基的碳源，高选择性与萘直接羧基化反应合成1-萘甲酸，原子利用率100%，具有最高原子经济性，无环境污染，具有工业应用前景[2].
1-萘甲酸可以作为摄影片基原料，例如合成显影剂，感光剂等的原料；在感光树脂方面还可用于印刷电路板、制版薄膜、光致抗蚀剂、感光增敏剂；此外，还能作为特殊树脂的改性添加剂、涂料添加剂等.
文献报道了一种广谱抗菌环保涂料添加剂及其制备方法. 这种添加剂的化学式为Eu(α-NMA)3phen·H2O. 制备方法步骤为：(A)将Eu2O3溶于浓盐酸中经水浴蒸发浓缩，冷却结晶制得EuCl3·6H2O；(B)将EuCl3·6H2O，第一配体1-萘甲酸和1,10-邻菲啰啉(phen)混合，搅拌下用NaOH溶液调节配体溶液pH至6～8，混合完毕，搅拌反应；(C)将以上溶液静置过夜，抽滤，用乙醇溶液洗涤，在红外干燥箱中烘干，制成配合物. 上述发明原料来源廉价，制备工艺简单，抗菌浓度要求低，制备得到的广谱抗菌涂料添加剂具有广谱持久的抗菌，除臭，防霉变等功能[4].
[1]尹学琼,宗志敏,魏贤勇,等.由1-溴甲基萘制备1-萘甲酸[J].精细石油化工, 2001, 000(002):40-42.DOI:CNKI:SUN:JXSY.0.2001-02-013.
[2]彭新华,吴涛.由萘和二氧化碳合成1-萘甲酸的方法:CN202011623441.9[P].CN112661627A.
[3]宗志敏,魏贤勇,陈清如.α-萘甲酸的简便合成[J].化学世界, 1994, 35(11):608-608.
[4]陆根法,陈磊山,张孟衡,等.一种广谱抗菌环保涂料添加剂及制备方法.2009.
1-萘甲酸是一种常温常压下为淡黄色至棕色固体的有机酸类衍生物。它在水中溶解性差，微溶于热水，但可溶于乙醇、乙醚和氯仿。主要用作有机合成中间体，用于合成相应的酯类衍生物或酰胺类化合物。
1-萘甲酸的结构中含有一个羧基单元和一个萘环结构，羧基单元可以电离出一个氢离子（H+），因此具有一定的酸性。萘环结构使其具有优异的荧光发光性质，可吸收外部光能量并发射荧光光子。这使得1-萘甲酸在荧光染料、荧光标记和生物成像等领域有广泛应用。
图1 1-萘甲酸的酰氯化反应
为了合成目标产物分子，可以将1-萘甲酸与草酰氯反应。具体操作是向一个干燥的100 mL圆底烧瓶中加入1-萘甲酸( 861 mg , 5 mmol)、干燥的二氯甲烷 ( 15 mL)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，将所得的反应混合物冷却至0 °C并在该温度下搅拌反应5分钟。然后缓慢滴加草酰氯( 0.56 mL, 1.3当量)，在室温下剧烈搅拌反应12小时，反应结束后直接将所得混合物在减压下进行浓缩即可得到目标产物分子。需要注意的是，该产物对水和硅胶较为敏感，不能进行柱层析分离。
作为一种有机合成和医药化学中间体，1-萘甲酸主要用于药物分子的合成过程中。例如，它可用于阿巴卡韦的合成，该药物可用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人，进行抗逆转录病毒的联合治疗。
[1] Bisht, Ranjana; et al Angewandte Chemie, International Edition (2018), 57(48), 15762-15766.
6-甲氧基萘甲酸是一种有机中间体，可用于制备6-羟基-1-萘甲酸。6-羟基-1-萘甲酸在医药和染料生产中扮演着重要角色。近年来，酪氨酸激酶靶向药物在多种癌症治疗中得到广泛应用。德立替尼是一种靶向多个酪氨酸激酶的抑制剂，而6-羟基-1-萘甲酸是制备德立替尼的关键原料。
在惰性溶剂中，通过糠酸和苯甲醚在路易斯酸的催化下反应，可以得到中间产物6-甲氧基-1-萘甲酸。
6-甲氧基-1-萘甲酸可用于制备6-羟基-1-萘甲酸。通过在路易斯酸的催化下进行脱甲基反应，可以得到粗品，经过重结晶后可以得到高纯度的6-羟基-1-萘甲酸。
[1] [中国发明] CN201810425189.7 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
6-羟基-1-萘甲酸是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药和染料生产领域。近年来，针对酪氨酸激酶的靶向药物在多种癌症治疗中取得了积极的进展。德立替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已成功用于临床抗肿瘤治疗。而6-羟基-1-萘甲酸则是德立替尼的关键原料。
早期的文献报道中，6-羟基-1-萘甲酸的制备方法是以糠酸和苯甲醚为起始原料，通过Diels-Alder反应、成环和脱甲基等反应得到。1947年，Price、Enos和Kaplan等人报道了一种以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸催化下合成6-甲氧基-1-萘甲酸的方法。随后，通过在氢溴酸醋酸溶液中回流反应脱甲基，制备出6-羟基-1-萘甲酸，总收率为10.6％-20.7％。另外，Long、Burger等人在1941年使用5-甲氧基-2-萘腈为起始原料，经过水解和氢溴酸醋酸溶液脱甲基反应，成功制备了6-羟基-1-萘甲酸。
制备过程如下：在250ml四口瓶中，加入20g糠酸、19.3g苯甲醚和100ml氯苯，搅拌混合。然后，在油浴中加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝。投料完毕后，在75-80℃下搅拌反应约24小时。随后，降温并减压浓缩蒸出氯苯。蒸馏完毕后，降至室温，向反应瓶中加入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合。在常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝。投料完毕后，再次在油浴中加热至内温135℃，保温反应6小时。最后，常水冷却至室温，并将反应液缓慢加入稀盐酸溶液中进行水解。通过乙酸乙酯的多次提取、水洗和pH调节，得到6-羟基-1-萘甲酸的产物。该方法的收率为43.5％，熔点为204.5～208.7℃，纯度为98.5％。
[1] [中国发明] CN201810425189.7 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸是盐酸帕洛诺司琼的关键中间体，在化学合成领域中，合成1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法具有一定的研究意义。
简述：盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron)，商品名阿乐喜(Aloxi)，属于5-HT3受体拮抗剂，用于预防在实施中度或高度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。由瑞士Helsinn公司研发，2003年9月在美国首次上市。2006年该药全球销售额达到2.5亿美元。该药的特点是剂量低，作用时间长毒副作用小，在止吐药物中占据重要地位。
1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸是合成盐酸帕洛诺司琼的重要中间体。
制备；
包括以下步骤：（1）氮气保护下，使用四氢萘做原料，加入叔丁醇钾，正己烷做溶剂，滴加正丁基锂，制备拔氢产物；（2）氮气保护下，将干燥的二氧化碳通入体系中，酸化，得到目标产物。具体实验操作如下：
（1）1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，滴加16.5gDMF，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下；降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH 为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全； 正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1，2，3，4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g；
（3）31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。
参考文献：
[1] 上海医药工业研究院. 一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法. 2009-12-02.
[2] 安庆博曼生物技术有限公司. 以超强碱法制备1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法. 2020-04-17.
(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是一种重要的化学品，本文将介绍(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成方法，为读者提供了解该化合物制备的全面指南。
背景：盐酸帕洛诺司琼是由瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制的药物，主要用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐，作为一种5-HT3受体拮抗剂。这是第一个获批准用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。该药物于2003年7月获得FDA批准，目前已在美国、日本、中国等多个国家上市。
(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式Ⅰ)与(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式II)是一对对映异构体，两个化合物可由1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式III)，用化学拆分法得到。其中(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式Ⅰ)是制备盐酸帕洛诺司琼原料药的关键中间体。
合成：
(1)将1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与奎宁在醇类或醇水混合溶剂中成盐、重结晶，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐
在反应容器中加入1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸12.9公斤，奎宁23.8公斤，质量浓度90％的乙醇水溶液275升，搅拌均匀，得混旋液，慢慢升温至混旋物全部溶解，保温10分钟，慢慢降温至0～5℃，析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的粗品12.5公斤。
在反应容器中加入上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的粗品12.5公斤，无水乙醇175升，搅拌均匀，升温至回流，降温至0～5℃，静置析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的精品9.18公斤。
成盐、重结晶两步合计后，摩尔收率25％。
(2)将上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐加至水、酯类溶剂中，搅拌下滴加强酸至水层中，直至水层pH值低于3.0分层
将上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐8公斤，加入25升水、40升乙酸乙酯中，搅拌，滴加1mol/l的盐酸，直至pH值至2.0左右，分层，有机层用0.5mol/l的盐酸20升，再萃洗一次。弃去水层，有机层待用。
(3)将上步所得有机层与水溶性碳酸盐或磷酸盐的水溶液一起搅拌后分层
将40升(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸乙酯溶液，用18公斤质量浓度15％的磷酸钠的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的磷酸钠水溶液5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。
(4)将上步所得水层，控温在-5～25℃，滴加强酸，至有少量且明显的混浊产生，加入少量活性炭搅拌脱色，过滤。将滤液，控温在-5～25℃，加入强酸调pH值至酸性，经析晶、过滤、烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸
将（3）所得水溶液，降温至-5℃，搅拌下慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至-5℃，搅拌下继续慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至溶液pH值至2.0 左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸2.65公斤，解析摩尔收率94％，化学纯度99.7％，异构体0.01％。
该方法避免了蒸馏乙酸乙酯溶剂时的高温过程的产品降解反应与消旋反应，同时避免了二类溶剂正己烷的使用，排除了生产中的安全隐患；所得产品(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，对映异构体(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸含量在0.05％以下，化学纯度在99.5％以上，无正己烷溶剂残留。
参考文献：
[1]郑德强,刘文涛,张玲.盐酸帕洛诺司琼的合成[J].食品与药品,2010,12(03):86-89.
[2]福建福瑞明德药业有限公司. 一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法. 2022-06-03.
本文旨在探讨利用(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成帕洛诺司琼的方法，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，英文名称：(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-Naphthoic Acid，CAS：85977-52-2，分子式：C11H12O2，外观与性状：结晶白色或黄色粉末。(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸主要用于合成药物帕洛诺司琼。
帕洛诺司琼（palonosetron），由瑞士Helsinn 公司研发的化合物选择性5-轻色胺受体拮抗剂，2003年7月25日获美国FDA批准用于预防 中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。
应用：合成帕洛诺司琼。
以（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达36.2％。该法工艺操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。具体步骤如下：
（1）1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰氯的合成
取17.6克（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸（摩尔质量0.1摩尔）、8.7毫升氯化亚砜（0.12摩尔）、176毫升甲苯和0.5毫升DMF加入反应瓶中，升温至40～50℃，反应2小时。将反应液在55℃减压浓缩至得到18.7克淡黄绿色油状液体，收率为96%。然后加入适量甲苯稀释至产物质量浓度为0.2克/毫升的溶液备用。薄层色谱展开剂为：乙酸乙酯：石油醚：三氯甲烷 = 1∶4∶2。
（2） S-3-氨基-奎宁环胺的合成
将S-3-氨基-奎宁环胺盐酸盐19.9 g（0.1 mol）、氢氧化钾16 g（0.28 mol）、甲醇100 mL置于单口反应瓶中，常温磁力搅拌2 h，加入甲苯 100 mL，搅拌10 min，过滤，滤液减压浓缩至干得无色透明油状液体12.6 g，加入乙酸乙酯稀释质量浓度为0.05 g/mL备用。
（3）（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺的合成
将上述S-3-氨基-奎宁环胺乙酸乙酯溶液加入500 mL三口反应瓶中，并在搅拌下缓慢滴加预先制备的酰氯甲苯溶液，滴加时间为15分钟，然后在室温下反应1小时。随后使用浓度为2.5 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8~9，产生分层现象，将水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。经过过滤后，将溶液浓缩至得到白色粉末状固体22.4 g，收率为78.9%。其熔点为189～192℃，在薄层色谱中展开剂为：乙酸乙酯：石油醚：三氯甲烷=1∶4∶2。其旋光值为[a]D20=-56.4（c 1.0，CH2Cl2）。
（4）（S，S）-四氢萘甲基的奎宁环胺合成
（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺10 g（35 mmol）与经干燥处理的四氢呋喃80 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃，加入氢化铝锂4 g（0.1 mol），0～10℃反应30 min，升温至回流反应2 h。反应完全后冷却至0～5℃，滴加水30 mL，加完后滴加10%氢氧化钠溶液至大量灰白色固体 生成，加入乙酸乙酯100 mL，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得无色透明状油状物8.2 g，收率86.3%。TLC展开剂：m（乙酸乙酯）∶m（石油醚）∶m（三氯甲烷）=1∶4∶2，（S，S）-四氢萘甲基奎宁环胺旋光[a]D20 ＝-32.3（c1.0，CH2Cl2 ）。
（5）盐酸帕洛诺司琼的合成
将中间体C 6 g（22 mmol）和甲苯100 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至10℃以下，滴加三光气8.4 g（28 mmol）与84 mL甲苯配成的溶液，温度不超过20℃，滴毕，室温反应18 h。加入三氟化硼乙醚10 mL，升温至回流反应5 h，降温至20 ℃以下，加入2 mol/L盐酸32 mL升温至回流反 应1 h，冷却至20℃以下，用2.5 mol/L氢氧化钠 120 mL溶液调节pH至9～10，加入乙酸乙酯 100 mL，萃取分层，有机层无水硫酸钠过夜，过滤，减压浓缩至干得油状液体。加入异丙醇20 mL，滴加4 mol/L盐酸乙醇溶液至大量白色固体析出，过滤，减压60℃干燥3 h得白色粉末状固体4.1 g，收率55.4%，含量99.3%（HPLC法）。 TLC展开剂：m（二氯甲烷）∶m（甲醇）∶m（三乙胺）=9∶1∶0.3。
参考文献：
[1]杜有国,胡振,宗在伟.盐酸帕洛诺司琼的合成[J].当代化工,2010,39(01):14-16.DOI:10.13840/j.cnki.cn21-1457/tq.2010.01.006
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